专利名称：一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物的制作方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物t
背景技术：
血栓的形成是心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓治疗主要针对血小板和凝血酶两个环节，抗血栓药物主要分为抗血小板药物和抗凝药两类。抗血小板药物主要包括环氧化酶抑制剂、腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂和GP II b/IIIa受体抑制剂三类；抗凝药物主要包括经典的肝素、低分子肝素，双豆素类抗凝剂和新型的抗凝血药物三类。一般外科治疗患者，如果没有预防，深静脉血栓的发生率高达10% -40%因此寻找安全、高效的抗血栓药物在临床治疗上具有重要的意义。利伐沙班(Rivaroxaban)是由Bayer公司研发的一种新型的可直接口服的抗凝剂。它直接抑制活化凝血因子叙，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高，已于 2007年底完成了欧洲上市报批，并于2008年9月16日和10月1日分别在加拿大和欧盟获准上市，商品名为Xarelto，ATC号，B01AX06。2008年完成在美国的上市报批，并于2011年 7月1日在美国获准上市。2009年6月19日Rivaroxaban获得国家食品药品监督管理局批准，在中国上市，用于成人择期全髋或全膝关节置换术后静脉血栓的预防[12]理论上， 安全性优于以往所有的抗凝剂。在疗效相同的情况下，未来在心源性卒中的治疗和预防方面利伐沙班很有可能会取代华法林。利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝剂。
权利要求
1. 一种如式6所示的利伐沙班的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤溶剂中，将化合物5进行脱去氨基的苄基保护基的反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法包含下列步骤有机溶剂中，在钯碳和氢气的作用下，将化合物5进行脱去氨基的苄基保护基的反应，即可；其中， 所述的溶剂为C1 C3的烷基醇溶剂和醚类溶剂；所述的钯碳中钯的质量分数为5% 10% ； 所述的钯碳的用量为化合物5的质量的5% 15%;所述的氢气的压力为1 3个大气压； 所述的反应的温度为30 60°C ；所述的反应的时间以检测反应完成为止。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的化合物5由下列方法制得将化合物3和4进行如下所示的亲核取代反应，即可；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的化合物4由下列方法制得将对溴碘苯和3-吗啡啉酮进行如下所示的亲核取代反应，即可；
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的化合物3由下列方法制得将化 合物2和固体光气或者CDI进行如下所示的关环反应，即可；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的化合物2由下列方法制得将化 合物1和氨进行亲核取代反应，即可；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的化合物2由下列方法制得有机 溶剂和氨水溶液的混合液中，将化合物1和氨进行核取代反应，即可；其中，所述的有机溶 剂为甲醇和/或乙醇；所述的氨水溶液的质量浓度为20 35%;所述的有机溶剂与氨水溶 液的体积比为1 1 1 3;所述的反应的温度为20 35°C ；所述的反应的时间以检测 反应完成为止。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的化合物1由下列方法制得将 (S)-环氧氯丙烷和ニ苄胺进行如下所示的亲核开环反应，即可；
9.ー种利伐沙班的制备方法，其特征在于包含下列步骤(1)按照权利要求1 8任一项所述的方法制得化合物6；(2)将步骤(1)制得的化合物6和5-氯-噻吩-2-甲酰氯进行如下所示的缩合反应，
10.制备利伐沙班的中间体化合物1或全文摘要
本发明公开了一种如式6所示的利伐沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤溶剂中，将化合物5进行脱去氨基的苄基保护基的反应，即可。本发明还公开了利伐沙班的制备方法及其中间体化合物。本发明的制备方法路线较短，成本较低，原料易得，产率较高，适于工业化生产。
文档编号C07D413/10GK102408420SQ201110330009
公开日2012年4月11日 申请日期2011年10月19日 优先权日2011年10月19日
发明者不公告发明人 申请人:刘燕琼