专利名称：一种制备高纯度艾地苯醌的结晶方法
技术领域：
本发明涉及药物艾地苯醌的分离纯化方法，更具体地说，本发明涉及到制备高纯度艾地苯醌的一种新的结晶方法。属于化合物分离纯化技术领域。
背景技术：
艾地苯醌是新型的抗老年性痴呆的特效药、脑功能代谢及精神症状改善药。近几年该产品又被广泛应用于化妆品、食品行业，主要起抗氧化作用，是最有效的外用抗氧剂之一。但化学合成的艾地苯醌产品中一般含有大约的未知杂质，随着人们对杂质的要求越来越严格，如果不把杂质从产品中分离出去，将会影响药物的疗效，甚至对人体健康带来影响。因此，尽可能减少杂质含量，已成为亟需解决的技术课题。目前，去除杂质、提纯药物的方法主要包括纸层析法、薄层色谱法、柱层析法、高效液相色谱法、制备色谱法、膜分离法、有机溶剂萃取法、超临界(X)2萃取法、结晶法等。在药物的纯化中重结晶法是应用最广泛的，如CN200510024900. 0公开了一种纯化艾地苯醌的重结晶法，使用的重结晶溶剂分别为甲基叔丁基醚，产品纯度为97. 8%，收率为55% ；异丙醚-乙醇，产品纯度为99. 0%，收率为40% ；甲苯-正己烷，产品纯度为99. 1%，收率为70% ；丙酮-水，产品纯度为98. 5%，收率为65% ；乙醇-水，产品纯度为98. 2%，收率为56%。此方法虽可除去部分杂质，但产品纯度仍较低。CN200810021440. X公开了一种用正己烷-乙醚重结晶提纯艾地苯醌的方法，产品纯度为99. 6%，收率为74. 9%。此方法所得产品纯度虽较高， 但乙醚为易燃易爆的有机溶剂，工厂大规模生产容易发生爆炸，一般不被工业生产所采用。 另有文献报道(Okamoto Kayoko, Watanabe Masazumi, Kawada Mitsuru, Goto Giichi, Ashida Yasuko, Oda Katsuaki, Yajima Akiko, Imada Isuke, Morimoto Hiroshi (1982) Synthesis of Quinones Having Carboxy - and Hydroxy-Alkyl Side Chains, and Their Effects on Rat-Liver Lysosomal Membrane, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 30 (8)，27974819)，采用正己烷-乙酸乙酯结晶提纯艾地苯醌，收率为67%，且产品纯度较低。对于熔点较低、杂质含量较高的药物的结晶纯化，其关键问题在于选择合适的溶剂，控制结晶起始浓度、温度、以及结晶速率，以避免结晶过程中油析的发生。当产品以油状物状态析出时(即为油析)，通常会导致产品的晶型、晶习、粒度与粒度分布不理想，同时杂质也会掺入产品中，不能达到纯化的效果。到目前为止，尚未见通过控制油析的产生，来结晶纯化艾地苯醌的公开报导。
发明内容
本发明的主要目的在于克服现有结晶工艺导致的艾地苯醌产品纯度不高、收率低等问题，提供了一种新的艾地苯醌的结晶纯化方法。为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的采用抗溶剂结晶和冷却结晶两步法，并通过控制混合溶剂的种类和配比、结晶起始浓度和温度以及降温速率，来避免油析现象的发生。步骤为
(1)、称取一定量的艾地苯醌粗品，于室温下加入适量大极性的良溶剂二氯甲烷，粗品完全溶解；艾地苯醌二氯甲烷用量以g/mL计为1 5 ；
(2)、向步骤(1)的溶液中加入适量的小极性抗溶剂正己烷，室温下变混浊；艾地苯醌正己烷用量以g/mL计为1 ；35 ；
(3)、将步骤(2)的混浊液加热到36°C，变澄清；
(4)、将步骤(3)的澄清溶液趁热过滤；滤液继续加热到36°C，恒温30分钟；
(5)、以0.I0C /min的速率，将步骤(4)所得滤液降温至0°C，艾地苯醌晶体慢慢析出；
(6)、将步骤(5)所得固液混合物真空抽滤，用抗溶剂正己烷洗涤产品2次；
(7)、将步骤(6)所得产品避光、真空干燥(真空度50mbar，室温) h，得到艾地苯醌目标产品。上述抗溶剂结晶用的大极性良溶剂为二氯甲烷(极性为3. 4)，小极性抗溶剂为正己烷(极性为0.06)，正己烷和二氯甲烷的体积比为7 1，艾地苯醌粗品与所加两种溶剂混合物的配比为1:40 (g/mL)。术语“极性”的定义在有机化学教科书上有详细的规定，极性数据可以参阅:Robert C. Weast (1985) Handbook of Chemistry and Physics, 66th edition, CRC Press, Boca Ration, Florida, USA.
上述冷却结晶的结晶起始温度低于36°C，降温速率为0. rc /min。本发明的有益效果本发明通过控制混合溶剂的种类和配比、结晶起始浓度和温度以及降温速率，并采用抗溶剂结晶和冷却结晶两步法，来纯化艾地苯醌粗品。与现有技术相比，本发明具有以下特点工艺简单高效，节能、环境友好，不需要另增设备，操作简单，可控性强，可立即在大规模工业化生产装置上实施，药物艾地苯醌的纯度和收率高，具有明显的经济效益。
图1本发明方法实施例所用原料艾地苯醌粗品的液相色谱图。色谱条件 流动相甲醇水=72 28 (ν/ν) 波长278 nm
流速1.0mL/min柱温30 °C
进样量20 mL色谱柱4. 6X250 mm, C18
样品溶液浓度0. 2 mg/mL
权利要求
1.一种提纯艾地苯醌粗品的结晶方法，其特征在于采用抗溶剂结晶和冷却结晶两步法，并通过控制混合溶剂的种类和配比、结晶起始浓度和温度以及降温速率，来避免油析现象的发生；包括下列步骤(1)、称取一定量的艾地苯醌粗品，于室温下加入适量大极性的良溶剂二氯甲烷，粗品完全溶解；控制艾地苯醌二氯甲烷用量以g/mL计为1:5;(2)、向步骤(1)的溶液中加入适量的小极性抗溶剂正己烷，室温下变混浊；控制艾地苯醌正己烷用量以g/mL计为1 ；35 ；(3)、将步骤(2)的混浊液加热到36°C，变澄清；(4)、将步骤(3)的澄清溶液趁热过滤；滤液继续加热到36°C，恒温30分钟；(5)、以0.I0C /min的速率，将步骤(4)所得滤液降温至0°C，艾地苯醌晶体慢慢析出；(6)、将步骤(5)所得固液混合物真空抽滤，用抗溶剂正己烷洗涤产品2次；(7)、将步骤(6)所得产品避光、室温、真空度50mbar真空干燥，得到艾地苯醌目标产
2.根据权利要求1所述的提纯艾地苯醌粗品的结晶方法，其特征在于其中所述步骤 (1)和步骤(2)，溶解粗品所使用的良溶剂为二氯甲烷，极性为3. 4，抗溶剂结晶所使用的抗溶剂为正己烷，极性为0. 06 ；正己烷和二氯甲烷的体积比为7:1，艾地苯醌粗品与所加两种溶剂混合物的配比g/mL计为1 40。
3.根据权利要求1所述的提纯艾地苯醌粗品的结晶方法，其特征在于其中所述步骤 (3)，结晶起始温度低于36°C。
全文摘要
一种制备高纯度艾地苯醌的结晶方法，属于化合物分离纯化技术领域。本发明首先将艾地苯醌粗品溶于大极性良溶剂二氯甲烷中，得到澄清溶液，再往澄清溶液中加入一定量的小极性抗溶剂正己烷，溶液变浑浊，升高温度直至浑浊液澄清，然后采用缓慢降温的方法将澄清溶液冷却，使艾地苯醌产品从溶剂中结晶出来，而杂质则留在母液中。本方法采用抗溶剂结晶和冷却结晶两步法，并通过控制混合溶剂的种类和配比、结晶起始浓度和温度以及降温速率，来避免油析现象的发生。本发明首次公开了一种控制油析以提纯艾地苯醌的结晶新方法，采用本方法，艾地苯醌结晶产品的纯度达到99.5%以上，收率达到78%以上。
文档编号C07C50/28GK102391094SQ201110342608
公开日2012年3月28日 申请日期2011年11月3日 优先权日2011年11月3日
发明者李义平, 李祯, 汪晶, 舒亮, 陆杰 申请人:江南大学