专利名称：一种冠酮素Coronalon的化学全合成制备新方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种冠酮素Coronalon的化学全合成制备新方法。
背景技术：
植物活性次生代谢产物是人类挖掘医药和农药的宝库，然而具有应用开发潜质的众多植物(药用等)活性成分其很大部分在植物原料中的含量往往都很低，这长期一直严重制约着人们对它们实现有效的发掘和开发利用。研究能有效提高植物活性成分合成积累的新诱导技术方法有着其现实重要的需求，而理想诱导剂的发掘研发则是推进这一进程的关键。植物活性次生代谢产物与植物的防御功能有着极为紧密的联系，它们的生物合成积累很大程度上能通过植物相关防御反应的激活来激活，这其中信号分子的信息传递起到有至关重要的作用，也就是说相关信号分子能有效诱导提高植物防御相关潜在活性成分的合成积累。在众多防御相关信号分子中，JA、Me-JA以及JA-L-Ile(JAI)被证实是激活植物防御进而激活植物活性成分合成积累最为有效的信号分子。然而这些植物内源信号分子受自身调节机制的严格调控，很容易被植物自身的代谢机制快速降解失活，其诱导激活功能相应也较难以持久，结果是实际能激活植物活性成分合成积累的效能总体有限，因而它们直接作为诱导激活剂在推进植物低含量高价值活性成分的开发利用方面存在显著的局限性。植物内源相关信号作为诱导激活剂所存在的以上显著局限性促使科学家们将获得理想诱导剂的希望寄托在了发掘和探索相关天然信号的结构功能类似物上，而这其中的一个经典发现便是冠毒素Coronatine。冠毒素是微生物细菌产生的一种植物毒素，该化合物的一个重要特点是它与JA尤其是JAI的结构极为近似(参考文献=Phytochemistry, 1998，49 :1579-1583)。研究发现冠毒素不仅保留有JA及JAI的强烈诱导功能，而且在很大程度上比相应天然信号的活性还强，这主要源于冠毒素只是植物信号JA的结构功能类似物，相对于JA它不容易被植物快速降解失活，因而它在功能上更能持久，这显示该化合物是可望用于推进植物低含量高价值活性成分实现更有效开发利用的理想诱导剂。然而冠毒素天然来源极为有限，且分子结构因具多个手心中心而又不易被经济有效地化学合成，因而目前无论是从相关微生物中分离获取还是化学合成制备其成本都极高，因而难以扩大化使用，这成了该化合物成为理想诱导剂的严重障碍。为克服冠毒素不易被合成制备的问题，科学家们于是对其结构进行了简化性研究探索，由此直接导致了具高诱导活性的冠酮素Coronalon的被发现。冠酮素Coronalon是德国马普化学生态研究所Boland教授研究组依据冠毒素的结构特征通过结构简化设计而合成制备的JA(及JAI)的类似物，研究发现该化合物不仅保留了冠毒素在诱导活性和持久性方面的优点，而且由于结构相对于冠毒素已大大简化而更容易被化学全合成制备。不过目前以四氢奈为起始原料经由五步化学反应合成制备冠酮素的全合成方法存在严重的几乎难以逾越的瓶颈步骤，也即是由四氢奈起始的第一步转化反应条件苛刻该步骤需要长时高温反应并需要加热到近200°C配合超真空减压蒸馏等措施方能获得初产品，且后处理极为麻烦，即便是在实验室小规模实施该步反应其对应产物的收率也仅只有约30% (参考文献Eur. J. Org. Chem.，2001，1663-1668)，这使得整条合成路线的效率极低，结果是总体上通过该路径获得目标化合物冠酮素的成本依然极高。因而要冠酮素作为理想诱导剂推广实用化还需要更具效率的化学合成新路径。正是基于此需求我们进行了新合成路径的研究探索，并最终发明了本专利申请涉及的更具经济有效性的制备冠酮素的化学全合成新方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种更为经济有效的冠酮素Coronalon的化学全合成制备新方法。本发明的冠酮素Coronalon的化学全合成制备新方法，其特征在于，包括以下步骤乙基苯(1)与丁二酸酐反应生成4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸(2)，4_ (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸用水合胼还原得4- (4-乙基苯)-丁酸( ，4- (4-乙基苯)-丁酸脱水缩环形成7-乙基-3，4- 二氢奈酮(4)，7-乙基-3，4- 二氢奈酮经还原脱水生成7-乙基-3， 4- 二氢奈( ，7-乙基-3，4- 二氢奈经氧化致双键开环得2- (2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸(6)，2- (2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸脱水环化得6-乙基-4-羧基-茚酮(7)，6-乙基-4-羧基-茚酮与异亮氨酸甲酯盐酸盐缩合生成目标产物分子冠酮素Coronalon (8)。其整体全合成路线如下所示
权利要求
1.一种冠酮素Coronalon的化学全合成制备新方法，其特征在于，包括以下步骤乙基苯与丁二酸酐反应生成4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸，4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸用水合胼还原得4- (4-乙基苯)-丁酸，4- (4-乙基苯)-丁酸脱水缩环形成7-乙基-3，4- 二氢奈酮，7-乙基-3，4- 二氢奈酮经还原脱水生成7-乙基-3，4- 二氢奈，7-乙基-3，4- 二氢奈经氧化致双键开环得2- (2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸，2- (2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸脱水环化得6-乙基-4-羧基-茚酮，6-乙基-4-羧基-茚酮与异亮氨酸甲酯盐酸盐缩合生成目标产物分子冠酮素Coronalon。
2.根据权利要求1所述的冠酮素Coronalon的化学全合成制备新方法，其特征在于，具体步骤如下以乙基苯和丁二酸酐在无水AlCl3催化下于CH2Cl2溶液中通过傅克反应制备 4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸，4- (4-乙基苯)-4-羰基-丁酸在强碱性条件于三缩乙二醇溶液中采用经典黄明龙还原反应用水合胼加热回流还原得4- -乙基苯)_ 丁酸，4-(4-乙基苯)-丁酸在浓硫酸加热条件下脱水缩环形成7-乙基-3，4- 二氢奈酮，7-乙基-3，4- 二氢奈酮继而经硼氢化钠还原和30 %硫酸脱水生成7-乙基-3，4- 二氢奈，7-乙基-3，4- 二氢奈进而用稀高锰酸钾的碱性水溶液于冰冷条件下氧化致双键开环得2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸，2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸在浓硫酸条件下加热脱水环化得6-乙基-4-羧基-茚酮，6-乙基-4-羧基-茚酮在DMF溶液中于HATU催化剂催化作用下与异亮氨酸甲酯盐酸盐缩合生成冠酮素Coronalon。
全文摘要
本发明公开一种冠酮素Coronalon的化学全合成制备新方法。它是由乙基苯与丁二酸酐反应生成4-(4-乙基苯)-4-羰基-丁酸，4-(4-乙基苯)-4-羰基-丁酸用水合肼还原得4-(4-乙基苯)-丁酸，4-(4-乙基苯)-丁酸脱水缩环形成7-乙基-3，4-二氢奈酮，7-乙基-3，4-二氢奈酮经还原脱水生成7-乙基-3，4-二氢奈，7-乙基-3，4-二氢奈经氧化致双键开环得2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸，2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸脱水环化得6-乙基-4-羧基-茚酮，6-乙基-4-羧基-茚酮与异亮氨酸甲酯盐酸盐缩合生成目标产物分子冠酮素Coronalon。本发明的冠酮素Coronalon的化学全合成制备新方法更加的经济有效，为推进冠酮素作为理想诱导剂用于植物潜在高价值活性成分的实用性开发创造了条件。
文档编号C07C235/84GK102432494SQ201110361988
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月15日 优先权日2011年11月15日
发明者周忠玉, 张梅, 王晶, 谭建文, 颜健 申请人:中国科学院华南植物园