专利名称：一种雷替曲塞的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种雷替曲塞的制备方法，成功地解决了雷替曲塞炽灼残渣超标的问题。
背景技术：
雷替曲塞(化学名为N-[[5-[(l，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基_]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸)为喹唑啉叶酸盐类似物，为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂。能通过抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂和细胞死亡。与5-氟尿嘧啶比较，具有更强的选择性，可在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。雷替曲塞由英国kneca制药公司开发创制(美国专利US4992550)，于1996年率先在英上市，商品名是Tomudex，结构式如下
权利要求
1.一种雷替曲塞的制备方法，其包括如下步骤⑴将N-[[5-[(l，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基_]_2_噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在醇溶剂存在的条件下，冰浴冷却，用NaOH或KOH水溶液进行碱解； 反应结束后，过滤，滤液用非水溶性有机溶剂萃取，取水层用盐酸先调节PH = 6-7，搅拌，待产品完全固化后，再用盐酸调节PH= 2-3，析出全部产品，继续搅拌，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品；(2)将步骤(1)中所得雷替曲塞粗品精制，得到雷替曲塞精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的醇溶剂选自C1-C6烷醇， 更优选地选自甲醇、乙醇、异丙醇、或正丁醇，特别优选地为甲醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中碱解所需醇溶剂与NaOH或KOH 水溶液中水的体积比，优选地为1 2-1 10，特别优选地为1 7。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)碱解的反应温度优选地为_5°C至 10°C，更加优选地为0°C。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述非水溶性有机溶剂优选地选自卤代烷烃溶剂、苯类溶剂；这里，所述的卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷；所述的苯类溶剂选自苯、或甲苯；特别优选地，选自二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤( 采用甲醇与水、或者乙醇与水、 或者甲醇与乙醚析晶而进行精制。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述步骤( 采用甲醇与水析晶而进行精制。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述步骤O)中水的体积是甲醇的5-10倍。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述步骤O)中水的体积是甲醇的7倍。
10.一种雷替曲塞的制备方法，其包括如下步骤⑴将N-[[5-[(l，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基_]_2_噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在甲醇存在的条件下，冰浴冷却，用IMNaOH水溶液进行碱解；这里， 甲醇与IM NaOH水溶液中水的体积比为1:7;反应结束后，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，取水层用盐酸先调节PH = 6-7，此时析出少量粘稠固体，搅拌2小时，产品完全固化后，再用盐酸调节pH = 2-3，析出全部产品，继续搅拌5-12小时，抽滤，洗涤，得雷替曲塞粗品；(2)将(1)所得粗品用甲醇加热至全部溶解，抽滤，滤液加入5-10倍体积的水进行搅拌析晶，更加优选7倍体积的水。
全文摘要
本发明公开了一种雷替曲塞的制备方法，该方法是通过在一定比例醇溶剂存在的条件下，将N-[[5-[(1，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基-]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯进行碱解，反应结束后滤去不溶物，然后用有机溶剂萃取，水层中和时先调节pH＝6-7，此时析出少量粘稠固体，搅拌1-3小时，产品完全固化后，再调节pH＝2-3，析出全部产品；粗品用有机溶剂溶解后，过滤除去不溶物，加水析晶得到精制品。本发明的制备方法成功地解决工艺中普遍存在的炽灼残渣严重超标的问题，且操作简单，产品收率高、质量好，适合工业化生产。
文档编号C07D409/12GK102424679SQ201110361869
公开日2012年4月25日 申请日期2011年11月15日 优先权日2011年11月15日
发明者何国正, 储结根, 尹必喜, 梁慧兴, 郭春红, 陈令武 申请人:扬子江药业集团有限公司