专利名称：一种制备头孢尼西中间体的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备头孢尼西中间体的方法，具体地是一种制备7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-磺甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的方法。
背景技术：
头孢尼西，英文名Cefonicid，主要药用盐为头孢尼西钠。头孢尼西钠，分子式 C18H16N6Na2O8S3,分子量585. 9987。头孢尼西钠为第二代头孢菌素，英国GlaxoSmithKline公司研发，1984年以“monocid”商品名在美国上市，相继在比利时、西班牙等上市，用于败血症、关节、皮肤、下呼吸道及泌尿道感染的治疗。头孢尼西及其中间体的制备方法中，近期文献报道以美国专利US5625058的方法和李凤侠等《头孢尼西钠的合成》中报道的方法较有工业价值，美国专利的工艺路线为以 1-甲磺酸基-5-巯基-1、2、3、4-四唑盐或其盐(以下简称TSA或其盐)和7-氨基-头孢烷酸或其盐(以下简称7-ACA或其盐)缩合得7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-磺甲基]-3-头孢烯-4-羧酸或其盐(以下简称BPl或其盐)粗品，精制后，与D-(-)-甲酰基扁桃酸酰氯缩合，经去甲酰得头孢尼西酸、成盐得头孢尼西钠粗盐粗品，再用冻干法精制。上述两篇文献的反应如式1所示。
NI4、 β.H
Tf 1 ■彳？
J-A J-Ci^OCOCIl + N-ii BF5CH3CNIVN0' ^-VJ~N hCI%0C_HHF+H3BO3 式丄
7-ACAtsatwm
BP1
在制备头孢尼西钠的过程中，BPl的制备是制备头孢尼西钠过程的重要环节，是关系其生产成本的关键。这两篇文献以BF3作为催化剂合成BPl时，都需要先制备BPl粗品然后再精制得BPl精品的两个步骤，精制过程中水解产生的氟化氢过滤时腐蚀设备，伤害人体， 硼酸的性质决定了难过滤，消耗人工、能源增加生产成本，并且收率偏低。具体存在以下技术难题(1)此反应过程中产生大量的硼酸需过滤，过滤物很难过滤；(2)反应过程中也会生成大量氟酸，过滤硼酸时，氟酸在溶液中大量存在，过滤是在有强酸性条件下，对生产设备的腐蚀非常严重；(3)粗品在用水溶解过滤之前有提前析晶的情况，使得无法过滤出其中的硼酸；(4)反应工序复杂、工时长，收率低。
发明内容
为克服现有技术的不同，本发明提供一种“一步法”制备BPl的方法，此方法不仅能够解决现有技术中难过滤、工时长、收率低的问题并且节约成本、降低能耗。本发明解决上述技术问题采取的技术方案
一种制备头孢尼西中间体的方法，其包括如下步骤将ι摩尔7-氨基-头孢烷酸，1 1. 5摩尔1-甲磺酸基-5-巯基-1、2、3、4-四唑酸按加入乙腈中，降温至0°C，加入3 8摩尔的BF3/CH3CN络合物，升温至10°C反应4h，反应完毕，滴加水使反应物1-甲磺酸基-5-巯
3基-1、2、3、4-四唑酸完全溶解，滴加氨水调pH至2. 5 3. O结晶，搅拌2 3h后过滤，滤饼经洗涤干燥即得7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-磺甲基]-3-头孢烯-4-羧酸类白色结晶。本发明采用上述技术方案取得的有益效果本发明采用一步法制备头孢尼西中间体BP1，和现有技术相比，具有以下显著优点
(1)不仅省去了BPl合成过程中粗品过滤、甩干、再溶解、再结晶的生产工序，也在保证产品质量前提下避免了强酸性条件下过滤硼酸的复杂操作过程，并且得到的产品纯度符合产品要求；
(2)由于一步法减少了产品收率的损失，收率由90%提高到99%，此步收率在实际生产中接近理论收率；
(3)—步法制备BP1，不仅使得工艺更加稳定，也避免了溶解时再析晶的状况，降低了生产操作的难度，更大大缩短了工时，由48h减为24h。
具体实施例方式实施例1 两步法制备BPl
(1)将 IOg 7-ACA 和 9. 5g TSA 投入 33. 5mL 乙腈中，降温至 0°C，滴加 IOOml 17% (w/ w)的BF3/CH3CN络合物溶液，升温至10°C反应4h，滴加IOmL纯化水，过滤，滤饼用乙腈洗涤， 干燥，滤液为粗品母液。(2)将上述所得产品投入55mL水中，搅拌至澄清，加入活性炭脱色30min，过滤，滴加氨水-水混合物(1:1，ν/ν)调pH至3. 0，2h后过滤，滤液为精制母液。滤饼用水和丙酮洗涤，过滤出料，35°C真空干燥至恒重，得产品BPl约13. 5g，摩尔收率90%，HPLC纯度98. 8%。将步骤(1)中的粗品母液和步骤(2)中的精制母液进行分析，其结果如表1所示。表权利要求
1. 一种制备头孢尼西中间体的方法，其特征在于其包括如下步骤将1摩尔7-氨基-头孢烷酸，1 1.5摩尔1-甲磺酸基-5-巯基-1、2、3、4-四唑酸加入乙腈中，降温至 0°C，加入3 8摩尔的BF3/CH3CN络合物，升温至10°C反应4h，反应完毕，滴加水使反应物 1-甲磺酸基-5-巯基-1、2、3、4-四唑酸完全溶解，滴加氨水调pH至2. 5 3. 0结晶，搅拌 2 池后过滤，滤饼经洗涤干燥即得7-氨基-3-[甲磺酸基-I-H-四唑-5-磺甲基]-3-头孢烯-4-羧酸类白色结晶。
全文摘要
本发明涉及一种制备头孢尼西中间体7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-磺甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的方法,其是将7-ACA和TSA按加入乙腈中，降温至0℃，加入3～8摩尔的BF3/CH3CN络合物，升温至10℃反应4h,反应完毕，滴加水使反应物1-甲磺酸基-5-巯基-1、2、3、4-四唑酸完全溶解，滴加氨水调pH至2.5～3.0结晶，搅拌2～3h后过滤，滤饼经洗涤干燥即得7-氨基-3-[甲磺酸基-1-H-四唑-5-磺甲基]-3-头孢烯-4-羧酸类白色结晶。
文档编号C07D501/04GK102432628SQ20111036136
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月15日 优先权日2011年11月15日
发明者乔俊华, 陈建军, 高志刚, 魏青杰 申请人:华北制药奥奇德药业有限公司