专利名称：(r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及利拉利汀关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐合成新工艺。利拉利汀(Linagliptin)是国际药业巨头勃林格殷格翰开发的新型治疗糖尿病的药物，目前已经处于审批阶段。体外研究发现，利拉利汀对酶二肽基肽酶(DPP) IV的选择性比对其他DPP高得多；而在小鼠和大鼠体内，均观察到本品对DPPlV强效、持久的抑制作用，且强于其它DPPIV抑制剂。临床研究结果显示，利拉利汀能够升高胰高血糖素样肽 (GLP-I)浓度、降低II型糖尿病患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白 (HblAc)水平。目前勃林格殷格翰对利拉利汀化合物以及工艺合成都进行了专利保护 (W02006048427, EP2005055711, CN101048409),该化合物的工艺合成路线涉及 O ) _3_ 苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐(式1)和杂环中间体化合物(式2)在碱性条件下反应得到缩合化合物(式3)，后者在乙醇胺作用下脱除保护基完成利拉利汀的制备，路线如下
权利要求
1. 一种制备利拉利汀关键中间体O )-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐(式1)的方法，其技术特征在于该方法包括如下反应
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于该方法所使用的起始原料为0 )-3_氨基哌啶盐酸盐(式4)以及邻苯二甲酸酐。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中第一步反应所使用的碱包括三乙胺、 4-N, N- 二甲基吡啶(DMAP)、碳酸钾(K2C03)、碳酸钠(Na2C03)、二异丙基乙基胺，优选三乙胺和二异丙基乙基胺。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中第一步反应所使用的溶剂包括甲苯、苯、 二甲苯、二甲基亚砜(DMS0)、二氧六环、乙酸乙酯、环己烷中的一种或多种的混合溶剂，优选 φ苯、苯、二氧六环。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中第一步反应温度为室温至回流，优选回流分水；反应时间为6-72小时，优选Μ-48小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步反应以O )-3-苯二甲酰亚胺哌啶和 D-(-)_酒石酸为起始原料。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇以及丁醇，优选甲醇、乙醇。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步反应温度室温至回流；反应时间30 分钟至6小时。
全文摘要
本发明涉及利拉利汀关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的合成新工艺。(R)-3-氨基哌啶盐酸盐在碱作用下和邻苯二甲酸酐进行缩合，高产率的制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶,后者方便简单地和D-(-)-酒石酸成盐从而完成(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸的制备。本发明各步的原材料价格较低、各步骤单元操作简单、设备要求低、安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。
文档编号C07C59/255GK102372691SQ20111036136
公开日2012年3月14日 申请日期2011年11月15日 优先权日2011年11月15日
发明者张义森, 曾祥军, 杨登贵, 王丽丽, 邱小龙, 邹平 申请人:海门慧聚药业有限公司