专利名称：一种含头孢尼西化合物药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含头孢尼西化合物药物组合物及其制备方法。
背景技术：
头孢尼西(Cefonicid)是供静脉注射或肌肉注射用的第二代头孢菌素。头孢尼西钠的抗菌作用与第一代头孢菌素相比，有广谱抗革兰氏阴性杆菌作用，与头孢孟多相比，在抗大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、奇异变形杆菌、柠檬酸杆菌、肠杆菌属作用则更好些，但是在抗吲哚阳性变形杆菌等则稍逊。头孢尼西钠对嗜血流感杆菌和奈氏淋球菌，均有良好作用。但头孢尼西钠对粪链球菌、青霉素耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株、假单抱菌属、沙雷氏菌属和醋酸杆菌等耐药。 专利文献CN201010151403. 8公开了一种含有头孢尼西钠的冻干粉针制剂的制备方法为取头孢尼西钠水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为6. O 7. 5，加活性碳O. 005 O. 5% (W/V)搅拌15 45min,过滤,补水,无菌过滤,按O. 5 2g/瓶分装,冷冻干燥,压塞，得成品。该冻干粉针制剂中辅料成分种类较多，一方面使得成本增高，另一方面会使得副作用增多，影响用药安全性。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中辅料组分多的问题，提供一种稳定性好、辅料种类少的头孢尼西药物组合物。因此，本发明提供了一种辅料种类和含量较少的头孢尼西注射液。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案—种含头孢尼西化合物药物组合物，每IOml含有头孢尼西2 10g、苯甲醇O. I O. 5ml，余量为注射用水。优选地，每IOml含有头孢尼西3 6g、苯甲醇O. 2 O. 4ml，余量为注射用水。更优选，每IOml含有头孢尼西4. 5g、苯甲醇O. 3ml，余量为注射用水。本发明还提供一种制备上述注射液的方法，其包括如下步骤按比例称取头孢尼西和苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，调节pH为6. 5 7. 5，加活性碳O. 01 O. 5% (W/V)脱色，O. 22 μ m滤膜过滤除菌，分装。然而，对于制剂而言，添加辅料以便实现其更好的溶解度及稳定性，是必要的。而现有的头孢尼西粉针剂含辅料种类和含量较高，存在一定的用药安全隐患，也增加了成本，但稳定性和用药安全并没有得到很好的提升。本发明在此方面作了较多的实验，结果意外发现，将头孢尼西制备成注射液剂，仅含有少量的苯甲醇，不但减少了辅料的用量，且制备方法简便，成本较低。本发明的头孢尼西注射液增加了其稳定性和用药安全。本发明发明人在大量的辅料中筛选出了苯甲醇，并通过大量实验确定了最佳的含量。在该含量下，可减轻患者在注射过程中的疼痛感，而且该含量的苯甲醇能被人体较快吸收，不会导致苯甲醇在肌肉中的积留，不会引起肌肉痉挛。
具体实施例方式以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。实施例I
配方本发明药物组合物包括以下比例的成分头孢尼西20g，苯甲醇1ml，用水定容成100ml。称取头孢尼西20g，量取Iml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节PH为7. 0，加活性碳O. 01% (W/V)脱色,O. 22 μ m滤膜过滤除菌,分装。实施例2配方本发明药物组合物包括以下比例的成分头孢尼西100g，苯甲醇5ml，用水定容成100ml。称取头孢尼西100g，量取5ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节PH为7. 5，加活性碳O. 5% (W/V)脱色,0. 22 μ m滤膜过滤除菌,分装。实施例3配方本发明药物组合物包括以下比例的成分头孢尼西30g，苯甲醇2ml，用水定容成100ml。称取头孢尼西30g，量取2ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节PH为6. 5，加活性碳O. 01% (W/V)脱色,O. 22 μ m滤膜过滤除菌,分装。实施例4配方本发明药物组合物包括以下比例的成分头孢尼西60g，苯甲醇4ml，用水定容成100ml。称取头孢尼西60g，量取4ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节PH为7. O,加活性碳O. 01 % (W/V)脱色,O. 22 μ m滤膜过滤除菌,分装。实施例5配方本发明药物组合物包括以下比例的成分头孢尼西45g，苯甲醇3ml，用水定容成100ml。称取头孢尼西45g，量取3ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节PH为7. 0，加活性碳O. 01% (W/V)脱色,O. 22 μ m滤膜过滤除菌,分装。对比例I按照专利文献CN102397536A实施例6公开的配方及配制方式配置，简述如下
取头孢尼西钠水合物100g，搅拌使溶，加甘露醇20g，EDTA 二钠O. 05g,加注射用水400 500ml左右，搅拌使溶，用1_5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液调节pH为6. 5
7.5，加活性碳O. 01 O. 5% (W/V)搅拌15-30min，过滤，用O. 22微米微孔滤膜过滤，按O. 5g/瓶或Ig/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。实验例I :安全性试验
对实施例和对比例制备的头孢尼西制剂进行安全性试验考察，试验方法及结果如下一、血管刺激性实验取体重为2. 0-2. 5kg的新西兰大白兔30只，随机分为6组，每组5只，包括空白对照组、实验组I 4，药物对照组。采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量为10ml/kg。其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验组1-4组分别注射实施例1-4制备头孢尼西注射液，药物对照组注射加水溶解后的对比例I制备的头孢尼西钠冻干粉针剂。每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪短兔耳，置于10%甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射初始部位开始向心端每隔Icm作一切片)。经兔耳缘静脉病理学检查，空白对照组和实验组I 4的耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，无炎细胞浸润。药物对照组部分出现血管轻度扩张充血，其他正常。二、过敏实验Dunkin-Hartley种白化豚鼠，体重250g 350g,临床健康,符合实验动物质量要求。豚鼠随机分为7组，每组10只，雌雄各半。观察豚鼠静脉注射氯化钠空白对照组、实验组1-5组与药物对照组的过敏反应，其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验组1-5组分别注射实施例1-5制备头孢尼西注射液，药物对照组注射加水溶解后的对比例I制备的头孢尼西钠冻干粉针剂。具体方法是实验动物间日给予腹腔注射对比例I的头孢尼西注射液致敏，连续三次，然后按照空白对照组、实验组I 5组以及药物对照组分别于致敏开始的第14天及21天分别攻击给药，立即观察I小时。结果显示，空白对照组和实验组1-5组未出现明显异常现象，药物对照组部分实验对象不同程度上出现了竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、抽搐、虚脱等现象。实验例2:稳定性试验实施例I 5所得的样品以及对比例I的样品，按照《中国药典》(2005版)的要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期出、12、24个月)稳定性试验，结果如下表I样品各项指标检测结果
编号样品溶液外观澄明度有关物质(％) 含量(％)
实施例I无色澄明液体符合规定 0785100.0
权利要求
1.一种含头孢尼西化合物药物组合物，每IOml含有头孢尼西2 10g、苯甲醇O. I O.5ml，余量为注射用水。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，每IOml含有头孢尼西3 6g、苯甲醇O. 2 O. 4ml，余量为注射用水。
3.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于，每IOml含有头孢尼西4.5g、苯甲醇O. 3ml，余量为注射用水。
4.制备权利要求I 3任一项所述药物组合物的方法，其包括如下步骤 按比例称取头孢尼西和苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用注射用水定容后，调节pH为6. 5 7. 5，加活性碳O. 01 O. 5% (W/V)脱色，O. 22 μ m滤膜过滤除菌，分装。
全文摘要
本发明提供了一种含头孢尼西化合物药物组合物及其制备方法。本发明提供的头孢尼西注射液，每10ml该注射液包括头孢尼西2～10g、苯甲醇0.1～0.5m1。本发明将头孢尼西制备成注射液剂，仅含有少量的苯甲醇，不但减少了辅料的用量，且制备方法简便，成本较低。本发明的头孢尼西注射液增加了其稳定性和用药安全。本发明发明人在大量的辅料中筛选出了苯甲醇，并通过大量实验确定了最佳的含量。在该含量下，可减轻患者在注射过程中的疼痛感，而且该含量的苯甲醇能被人体较快吸收，不会导致苯甲醇在肌肉中的积留，不会引起肌肉痉挛。
文档编号A61P31/04GK102895232SQ20121035499
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月24日 优先权日2012年9月24日
发明者罗诚 申请人:罗诚