专利名称：一种联苯乙酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种联苯乙酸的合成方法。
背景技术：
联苯乙酸是一种良好的非留体类抗炎药，是布洛芬的有效代谢物，其于1986年首先在日本上市是临床上用于治疗风湿性疾病的基本对症药物。目前联苯乙酸通用的合成方法基本上是SUZUki偶联实现联苯环的构筑或者是直接以联苯为原料，进行F-C反应、氰基取代等反应实现，此类合成方法用到毒性较大的NaCN原料，且操作复杂，合成收率仅有 40%左右。
发明内容
本发明正是为了克服上述不足，所要解决的技术问题是提供一种原料安全、工艺简单、收率高的联苯乙酸的合成方法。为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下一种联苯乙酸的合成方法，它包括如下步骤1、向第一反应器(A)中加入二氯甲烷，再加入联苯和无水AlCl3，然后在氮气保护下，缓慢加入乙酰氯，且控制滴加温度为O 5°C，滴加完毕后保持0-5°C反应2 4h，将反应物倾入到冰水混合物中，分离出有机层，将水层萃取，合并有机层，干燥、过滤、浓缩至干得到联苯乙酮；2、将上述所得联苯乙酮、Na2S204、吗啉和NaS. 9H20加入第二反应器(B)中，控制温度为110士21，搅拌反应2 证，然后冷却至室温，加入5%的NaOH水溶液和70%的乙醇溶液，搅拌反应3 证，冷却至室温，抽滤，将滤液调节pH值至2 2. 5，过滤得到联苯乙酸粗品，将联苯乙酸粗品进行后处理得到联苯乙酸成品。步骤2中所述将联苯乙酸粗品进行后处理的方法为将联苯乙酸粗品加入乙醇水溶液中冷却至0°c进行重结晶8 10h，然后过滤，即得联苯乙酸成品。所述联苯乙酸粗品与乙醇水溶液的质量比优选为1 1。步骤1中所述联苯与无水AlCl3的质量比为1 1 1. 25，g/g。步骤1中所述乙酰氯的体积与联苯的质量比为0. 5 1 1，mL/g。步骤1中所述二氯甲烷的体积与联苯的质量比为4 6 1，mL/g。步骤2中所述联苯乙酮、Na2S2O4及NaS. 9H20的质量比为1 1. 51 1. 90 0. 142 0. 152，g/g/g。步骤2中所述吗啉的体积与联苯乙酮的质量比为4 6 1，mL/g。步骤2中所述5%的NaOH水溶液的体积与联苯乙酮的质量比为3 5 1，mL/
g°步骤2中所述70%的乙醇溶液的体积与联苯乙酮的质量比为8 12 l，mL/g。有益效果本发明所述的联苯乙酸的合成方法，通过对反应硫化试剂进行的改进，具有原料安全易得、工艺简单、收率高的优点。
具体实施例方式实施例1向IL三口瓶中加入500mL 二氯甲烷，再加入IOOg联苯和112g无水A1C13，然后在氮气保护下，缓慢加入50mL乙酰氯，且在冷井冷却下控制滴加时温度为0 5°C，滴加完毕保持0-5°C反应池，将反应物倾入到1500mL冰水混合物中，分出有机层，水层用二氯甲烷 500mL*2萃取两次，合并有机层，用干燥剂无水Na2SO4进行干燥，滤除干燥剂，将滤液减压浓缩至干，得到132g联苯乙酮，收率为95. 5%，m.p :117 119°C。将IOOg 联苯乙酮、176g N￡i2&04、500mL 吗啉和 14. 7g NaS. 9H20 加入 3L 三口瓶中，控制温度为Iio士2°C，搅拌反应4h，然后冷却至室温，加入400mL 5%的NaOH水溶液和 1000mL70%的乙醇溶液，反应3h，冷却至室温，抽滤，将滤液用浓盐酸调pH至2 2. 5，过滤得到IOOg联苯乙酸粗品，将粗品与乙醇水溶液按1 1进行重结晶，冷却至0°C放置9h，过滤，得到81g联苯乙酸成品，收率为74%, m. ρ 158 1600C0实施例2向IL三口瓶中加入320mL 二氯甲烷，再加入80g联苯和84g无水A1C13，然后在氮气保护下，缓慢加入64mL乙酰氯，且在冷井冷却下控制滴加时温度为0 5°C，滴加完毕保持0-5°C反应池，将反应物倾入到1500mL冰水混合物中，分出有机层，水层用二氯甲烷 500mL*2萃取两次，合并有机层，用干燥剂无水Na2SO4进行干燥，滤除干燥剂，将滤液减压浓缩至干，得到105g联苯乙酮，收率为93%，m. ρ :117 119°C。将80g 联苯乙酮、121gNa2S204、320mL 吗啉和 11.4g NaS. 9H20 加入 3L 三口瓶中， 控制温度为Iio士2°C，搅拌反应汕，然后冷却至室温，加入MOmL 5%的NaOH水溶液和 640mL70 %的乙醇溶液，反应4h，冷却至室温，抽滤，将滤液用浓盐酸调pH至2 2. 5，过滤得到79g联苯乙酸粗品，将粗品与乙醇水溶液按1 1进行重结晶，冷却至0°C放置他，过滤，得到62. 5g联苯乙酸成品，收率为73%, m. ρ 158~ 1600C0实施例3向3L三口瓶中加入840mL 二氯甲烷，再加入140g联苯和168g无水A1C13，然后在氮气保护下，缓慢加入HOmL乙酰氯，且在冷井冷却下控制滴加时温度为0 5°C，滴加完毕保持0-5°C反应4h，将反应物倾入到1500mL冰水混合物中，分出有机层，水层用二氯甲烷 500mL*2萃取两次，合并有机层，用干燥剂无水Na2SO4进行干燥，滤除干燥剂，将滤液减压浓缩至干，得到182g联苯乙酮，收率为92%，m. ρ :117 119°C。将140g 联苯乙酮、266g N￡i2&04、840mL 吗啉和 21. 2g NaS. 9H20 加入 5L 三口瓶中，控制温度为Iio士2°C，搅拌反应证，然后冷却至室温，加入700mL 5%的NaOH水溶液和 1680mL70%的乙醇溶液，反应5h，冷却至室温，抽滤，将滤液用浓盐酸调pH至2 2. 5，过滤得到112g联苯乙酸粗品，将粗品与乙醇水溶液按1 1进行重结晶，冷却至0°C放置10h， 过滤，得到92g联苯乙酸成品，收率为70%，m.p :158 160°C。上述实施例不以任何方式限制本发明，凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。
权利要求
1.一种联苯乙酸的合成方法，其特征在于它包括如下步骤(1)向第一反应器(A)中加入二氯甲烷，再加入联苯和无水AlCl3,然后在氮气保护下， 缓慢加入乙酰氯，且控制滴加温度为0 5°C，滴加完毕后保持0-5°C反应2 4h，将反应物倾入到冰水混合物中，分离出有机层，将水层萃取，合并有机层，干燥、过滤、浓缩至干得到联苯乙酮；(2)将上述所得联苯乙酮、Naj2O4、吗啉和NaS.9H20加入第二反应器⑶中，控制温度为110士2°C，搅拌反应2 证，然后冷却至室温，加入5%的NaOH水溶液和70%的乙醇溶液，搅拌反应3 证，冷却至室温，抽滤，将滤液调节pH值至2 2. 5，过滤得到联苯乙酸粗品，将联苯乙酸粗品进行后处理得到联苯乙酸成品。
2.根据权利要求1所述的联苯乙酸的合成方法，其特征在于步骤O)中所述将联苯乙酸粗品进行后处理的方法为将联苯乙酸粗品加入乙醇水溶液中冷却至0°C进行重结晶 8 10h，然后过滤，即得联苯乙酸成品。
3.根据权利要求2所述的联苯乙酸的合成方法，其特征在于所述联苯乙酸粗品与乙醇水溶液的质量比为1 1。
4.根据权利要求1至3任一项所述的联苯乙酸的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述联苯与无水AlCl3的质量比为1 1 1.25，g/g。
5.根据权利要求1至3任一项所述的联苯乙酸的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述乙酰氯的体积与联苯的质量比为0.5 1 l，mL/g。
6.根据权利要求1至3任一项所述的联苯乙酸的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述二氯甲烷的体积与联苯的质量比为4 6 l，mL/g。
7.根据权利要求1至3任一项所述的联苯乙酸的合成方法，其特征在于步骤O)中所述联苯乙酮、Na2S2O4 及 NaS. 9H20 的质量比为1 1.51 ~ 1.90 0. 142 0. 152，g/g/ g°
8.根据权利要求1至3任一项所述的联苯乙酸的合成方法，其特征在于步骤O)中所述吗啉的体积与联苯乙酮的质量比为4 6 l，mL/g。
9.根据权利要求1至3任一项所述的联苯乙酸的合成方法，其特征在于步骤O)中所述5%的NaOH水溶液的体积与联苯乙酮的质量比为3 5 1，mL/g。
10.根据权利要求1至3任一项所述的联苯乙酸的合成方法，其特征在于步骤O)中所述70%的乙醇溶液的体积与联苯乙酮的质量比为8 12 l，mL/g。
全文摘要
本发明公开了一种联苯乙酸的合成方法，它包括如下步骤向二氯甲烷中加入联苯和无水AlCl3，然后在氮气保护下，加入乙酰氯，且控制滴加温度为0～5℃，然后保持0-5℃反应2～4h，后处理得到联苯乙酮；将联苯乙酮、Na2S2O4、吗啉和NaS.9H2O混合，控制温度为110±2℃，搅拌反应2～5h，然后冷却至室温，加入5％的NaOH水溶液和70％的乙醇溶液，搅拌反应3～5h，冷却至室温，抽滤，将滤液调节pH值至2～2.5，过滤得到联苯乙酸粗品，将联苯乙酸粗品进行后处理得到联苯乙酸成品。本发明所述的联苯乙酸的合成方法，通过对反应硫化试剂进行的改进，具有原料安全易得、工艺简单、收率高的优点。
文档编号C07C57/38GK102432457SQ20111037215
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月22日 优先权日2011年11月22日
发明者张卫东 申请人:太仓市运通化工厂