专利名称：一种左旋多巴戊酯盐酸盐的制备方法
技术领域：
一种左旋多巴戊酯盐酸盐的制备方法，涉及高纯度左旋多巴戊酯盐酸盐的制备。
背景技术：
帕金森氏综合症的有效治疗药物较少，左旋多巴(Levodopa)及其卡比多巴或者苄丝胼的复方制剂仍然是最有效的药物之一。但是左旋多巴可溶性差、吸收困难，只有进入中枢转化为多巴胺起效，而且有一些副作用。左旋多巴戊酯盐酸盐是左旋多巴重要的衍生物之一，它是以左旋多巴为原料，通过一步反应合成盐酸左旋多巴戊酯。盐酸左旋多巴戊酯克服了左旋多巴的缺点，易进入血脑屏障，易制成各种口服剂型和注射剂，吸收快，7-8 分钟血药浓度达到峰值，疗效明显优于左旋多巴。猫豆是广西的特色资源，从猫豆中提取的左旋多巴的技术已日益成熟，使广西已成为国际左旋多巴的主要生产基地，且申请者拥有的“高纯度左旋多巴高效提取关键技术研究”已成功实施成果转化，产品远销加拿大、美国、意大利等欧美地区。开展对左旋多巴衍生物的研究，将会对猫豆产业链的延伸具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备左旋多巴戊酯盐酸盐及其纯化的新方法。本方法采用低毒的有机溶剂更有利于工业化生产和环境的保护。本发明所采取的技术方案1、合成方法两种左旋多巴戊酯盐酸盐的合成方法氯化氢法在左旋多巴、戊醇中通入饱和氯化氢气体，加热回流反应8 14小时， 将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏回收戊醇和水分，温度低于80°C ；再加戊醇于蒸馏残存物料中，继续通入氯化氢气体，重新加热回流3 5小时，以同样方法减压蒸馏回收戊醇和反应产生的水分；如上方法共进行2 4次，促使酯化反应进行到终点，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏回收戊醇和水分，室温冷却自然固化得白色或类白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品，然后进行纯化。氯化亚砜法将左旋多巴、戊醇冰浴下加入氯化亚砜，80°C下加热回流反应8小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏回收戊醇和水分，温度低于80°C ；按上述方法再加戊醇和氯化亚砜于蒸馏残存物料中，80°C下加热回流反应3小时，以同样方法减压蒸馏回收戊醇和反应产生的水分；如上方法共进行2 4次，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏回收戊醇和水分，室温冷却自然固化得白色或类白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品，然后进行纯化。2、纯化方法一种左旋多巴戊酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于该方法的具体步骤如下(1) 左旋多巴戊酯盐酸盐粗品溶解时选用良溶剂进行溶解；(2)溶解后加入适量的不良溶剂快速搅拌使析出结晶；(3)过滤；(4)洗涤；(5)真空干燥得纯品。纯化方法其特征在于该步骤1)选用于溶解左旋多巴戊酯盐酸盐粗品的良溶剂为醇类等有机溶剂。所述的醇类良溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。其中，左旋多巴戊酯盐酸盐粗品的重量(g):良溶剂的体积(ml)比可为1 30
1 Io具体而言，左旋多巴戊酯盐酸盐粗品的重量与甲醇(或乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇)体积比可为1 30 1 1。纯化方法其特征在于该步骤2)盐酸左旋多巴戊酯溶解后加入适量的不良溶剂。所述的不良溶剂可以是石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷、异丙醚、乙醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯等。其中，加入的不良溶剂的体积与良溶剂甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇的体积比为40 1 1 1。具体的说，该步骤2)中石油醚(或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷、异丙醚、乙醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯)与甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇的体积比可为40 1 1 1。纯化方法其特征在于该步骤4)所用的洗涤溶剂为不良溶剂与良溶剂按比例混合的溶剂。其中，不良溶剂与良溶剂的体积比可以为40 1 1 1。具体而言，洗涤用的混合溶剂石油醚(或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷、异丙醚、 乙醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯)与甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇的体积比可为40 1
1 Io更具体说，洗涤用的混合溶剂石油醚与甲醇的体积比可为40 1 1 1。另外，该步骤4)所用的洗涤溶剂与该步骤1)和2)中加入的溶剂相同。而该步骤4)洗涤溶剂与过滤所得产品的体积重量比为30 1 1 1。本发明具有以下优点1.合成工艺的优点采用多次反应蒸馏脱水法较单次反应法，能回收反应物中的水分及酯化反应生成的水分，可省略了原料和溶剂的预脱水干燥工序，克服了可逆性酯化反应，左旋多巴反应能进行彻底，转化率接近100%。产物固化时采用室温冷却，自然固化， 降低耗能；2.纯化工艺的优点重结晶左旋多巴戊酯盐酸时，操作时间短，溶剂比小，结晶温度高(室温即可)，可不须冷冻结晶而降低能耗，采用低毒性溶剂，有利于环境的保护，工艺简单，生产成本低，适合工业化大生产。3.产品质量制得的盐酸左旋多巴戊酯纯度在99%以上，产率大于95%，产品稳定，吸湿性较小。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的内容不仅仅局限于所列举的实例。实施例1
合成工艺将19. 7克左旋多巴溶于100毫升戊醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流12小时， 将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏回收戊醇和水分，温度低于80°C，再加入IOOml的戊醇于蒸馏残存物料中，继续通入饱和氯化氢气体，重新加热回流3小时，减压蒸馏回收戊醇和水分，温度低于80°C，如上方法共进行3次。反应结束后减压蒸馏，回收戊醇和水分，室温静置4小时，自然固化得白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品32. lg(含少量戊醇和氯化氢)。实施例2 合成工艺在冰浴冷却下加入IOOml戊醇，搅拌下滴加15ml氯化亚砜，然后加入19. 7g左旋多巴(温度控制在0 5°C )，加热到80°C反应8小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏回收戊醇和水分，温度低于80°C。冷却后，在冰浴冷却下加入IOOml戊醇，搅拌下滴加15ml 氯化亚砜，加热到80°C反应3小时，如上方法共进行2次。反应结束后减压蒸馏，室温静置 4小时，自然固化得白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品33. 2g(含少量戊醇和氯化氢)。实施例4 纯化工艺取实例1的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入50ml乙醇，40°C加热，溶解后加入60ml石油醚，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用石油醚/乙醇混合溶液洗涤 3次，在40°C下真空干燥，得到28. Sg白色产品，产率95%，HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。实施例5 纯化工艺取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入50ml乙醇，40°C加热，溶解后加入60ml石油醚，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用石油醚/乙醇混合溶液洗涤 3次，在40°C下真空干燥，得到29. Ig白色产品，产率96%，HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。实施例6 纯化工艺取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入40ml甲醇，40°C加热，溶解后加入80ml石油醚，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用石油醚/甲醇混合溶液洗涤 3次，在40°C下真空干燥，得到28. 9g白色产品，产率95. 4%, HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。实施例7 纯化工艺取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入90ml丙醇，50°C加热，溶解后加入180ml正己烷，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用正己烷/丙醇混合溶液洗涤3次，在50°C下真空干燥，得到29. 2g白色产品，产率96. 4%，HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。实施例8 纯化工艺
取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入IlOml异丙醇，50°C加热，溶解后加入240ml环己烷，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用环己烷/异丙醇混合溶液洗涤3次，在50°C下真空干燥，得到28. 7g白色产品，产率94. 7%，HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。实施例9 纯化工艺取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入80ml正丁醇，50°C加热，溶解后加入160ml环戊烷，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用环戊烷/正丁醇混合溶液洗涤3次，在60°C下真空干燥，得到29. 5g白色产品，产率98. 3%，HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。实施例10 纯化工艺取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入50ml乙醇，40°C加热，溶解后加入70ml乙醚，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用乙醚/乙醇混合溶液洗涤3 次，在40°C下真空干燥，得到29. Ig白色产品，产率96%，HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于 99%。实施例11 纯化工艺取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入50ml乙醇，40°C加热，溶解后加入50ml异丙醚，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用异丙醚/乙醇混合溶液洗涤 3次，在40°C下真空干燥，得到29. 4g白色产品，产率97%，HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。实施例12 纯化工艺取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入40ml甲醇，40°C加热，溶解后加入180ml乙酸乙酯，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用乙酸乙酯/甲醇混合溶液洗涤3次，在40°C下真空干燥，得到28. 3g白色产品，产率93. 4%，HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。实施例13 纯化工艺取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入50ml乙醇，40°C加热，溶解后加入150ml乙酸丁酯，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用乙酸丁酯/乙醇混合溶液洗涤3次，在40°C下真空干燥，得到29. Og白色产品，产率95. 7%，HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。实施例14 纯化工艺取实例2的左旋多巴戊酯盐酸盐粗品进行纯化，加入50ml乙醇，40°C加热，溶解后加入120ml庚烷，快速搅拌，自然冷却，析出白色结晶，过滤，用庚烷/乙醇混合溶液洗涤3次，在 40°C下真空干燥，得到29. 8g白色产品，产率98. 3%,HPLC法测定左旋多巴戊酯含量大于99%。
权利要求
1.一种左旋多巴戊酯盐酸盐的制备方法，其特征在于将左旋多巴与戊醇进行酯化反应，采用多次反应蒸馏脱水方法，除去反应原料中原有的水分及酯化反应生产的水分，促使酯化反应进行到终点，其方法如下方法1 在左旋多巴、戊醇中通入饱和氯化氢气体，加热回流反应8 14小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏回收戊醇和水分，温度低于80°C ；再加戊醇于蒸馏残存物料中，继续通入氯化氢气体，重新加热回流3 5小时，减压蒸馏回收戊醇和水分；如上方法共进行2 4次，促使酯化反应进行到终点，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏回收戊醇和水分，室温冷却自然固化得白色或类白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品，然后进行纯化；方法2 将左旋多巴、戊醇冰浴下加入氯化亚砜，80°C下加热回流反应8小时，将回流装置改为蒸馏装置，减压蒸馏回收戊醇和水分，温度低于80°C ；按上述方法再加戊醇和氯化亚砜于蒸馏残存物料中，80°C下加热回流反应3小时，减压蒸馏回收戊醇和水分；如上方法共进行2 4次，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏回收戊醇和水分，室温冷却自然固化得白色或类白色物即左旋多巴戊酯盐酸盐粗品，然后进行纯化。
2.如权利要求1所述的左旋多巴戊酯盐酸盐的制备方法，其特征在于酯化反应的原料为(1)不含水分的化合物；(2)含有水分的化合物；(3)含有结晶水的化合物；加热回流温度为40 IOO0C0
3.一种左旋多巴戊酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于该方法的具体步骤如下(1)左旋多巴戊酯盐酸盐粗品溶解时选用良溶剂进行溶解；(2)溶解后加入适量的不良溶剂快速搅拌使析出结晶；(3)过滤；(4)洗涤；(5)真空干燥得纯品。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于溶解选用的良溶剂为醇类有机溶剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于溶解选用的醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
6.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于该步骤1)中粗品的重量(g)良溶剂的体积(ml)比为1 30 1 1。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于加入适量的不良溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷、异丙醚、乙醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯等。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于加入的不良溶剂的体积与良溶剂的体积比为 40 1 1 1。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于所用的洗涤溶剂为不良溶剂与良溶剂按权利要求8中的比例混合的混合溶剂。
10.如权利要求3所述的方法，其特征在于所用的洗涤溶剂与该步骤1)和2)中加入的溶剂相同。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于所用的洗涤溶剂与过滤所得产品的体积 重量比为30 1 1 1。
全文摘要
本发明属药物合成及纯化技术领域，涉及一种高纯度盐酸左旋多巴戊酯的制备及纯化方法。该方法以左旋多巴和戊醇为原料，采用多次反应蒸馏脱水法，除去反应物中的水分及酯化反应生成的水分，促使酯化反应进行到终点。再采用醇类溶剂溶解，选用石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷、异丙醚等低毒性溶剂进行纯化。本方法简单易行，适合工业化大生产，且制得的盐酸左旋多巴戊酯纯度在99％以上，产率大于95％。
文档编号C07C227/18GK102491916SQ20111037803
公开日2012年6月13日 申请日期2011年11月24日 优先权日2011年11月24日
发明者付书婕, 吕立, 吕聪, 蒋伟哲, 许崇摇, 邱卓, 黄兴振, 黄静 申请人:蒋伟哲