专利名称：一种乌苯美司水解中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，进一步涉及乌苯美司水解中间体的制备方法。
技术背景
乌苯美司(夕卜文名Ubenimex, Bestalin)是从链霄菌属(Streptomyces ofivorecticuli)的培养液中分离所得的二肽化合物，可竞争性地抑制氨肽酶 B(aminopeptidase B)及亮氨酸肽酶(Leucineamino Peptidase)和半胱天冬酶 (Caspase)，增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化。能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后的治疗，以及其他实体瘤患者。乌苯美司化学名为N-[(2S，3R)-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰]-L-亮氨酸，其结构式如下
权利要求
1.一种乌苯美司水解中间体的制备方法，其特征在于，包含以下步骤1)水解将Os，3R)-3"乙酰氨基-2-羟基-4-苯丁酸S (-) - α -苯乙胺盐加入4 6Ν 的盐酸溶液中40 85°C反应3 5小时；2)析晶用氢氧化钠溶液调pH值至4.5 9. 5，析出固体，抽滤，干燥得(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酸粗品；3)重结晶粗品用DMF-水作重结晶溶剂进行重结晶纯化。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述反应温度为50 60°C。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)(2S，3R)-3-乙酰氨基-2-羟基-4-苯丁酸S(-)_ α-苯乙胺盐与盐酸溶液的质量比为1 3 6。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2、所述氢氧化钠的浓度为3 8Ν。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述pH值为7.5 8. 5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述pH值为8.2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述DMF-水的比例为50 70%。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤幻所述DMF-水的比例为60%。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述粗品与重结晶溶剂的质量比为1 6 12。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤3)所述粗品与重结晶溶剂的质量比为 1 9。
全文摘要
本发明提供的了一种乌苯美司水解中间体(2S，3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酸的制备方法，直接利用水解后调节pH的方法游离拆分剂，选择适当浓度和体积的盐酸溶液进行水解，使操作更适合工业化生产，达到理想的收率和纯度利用DMF溶剂结晶，进一步提高产品质量，得到纯度更高，旋光度更高的白色晶体。本发明的方法操作简便，节约溶剂和能源，收率高，适合工业化生产。
文档编号C07C227/42GK102491915SQ201110397388
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月2日 优先权日2011年12月2日
发明者张广明, 钱建彬, 钱怀伟, 陈轶之 申请人:深圳万乐药业有限公司