专利名称：唑来膦酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学合成制药领域，具体涉及一种唑来膦酸的制备方法。
背景技术：
唑来膦酸(Zoledronic acid)，化学名为[1_羟基_2_ (1H-咪唑基)亚乙基]
二膦酸一水合物，化学结构式为
OH
O^ I ^OH
\ P
N/ /N /OH 叱0
W 0丫
OH唑来膦酸是瑞士 Novartis公司开发的异环型第三代双膦酸类药物，2000年首次以商品名hmeta在加拿大获准上市。可用于治疗由恶性肿瘤引起的高钙血症、多发性骨髓瘤和实体瘤引起的骨转移以及绝经期妇女的骨质疏松症。临床结果表明，本品为目前为止作用最强的双膦酸类药物。美国专利US4939130公开了一种合成唑来膦酸的方法使用氯苯作为稀释剂，将 (1-咪唑基)乙酸盐酸盐与三氯化磷和85%磷酸反应，反应终点时从反应混合物中分出氯苯，分离出半固化物，用盐酸水溶液水解，加丙酮稀释得唑来膦酸。通过该方法获得唑来膦酸的收率很低，仅为41 %，产出规模为6克。这是由于氯苯不能溶解反应组分，而仅起到载热体的作用。因此，随着反应进行，熔融相逐渐变厚，并涂敷沉积在反应器壁上，使得热量难以转移，散热效率逐步下降，反应产物变得复杂化，最终影响了产物的收率。因此，要提高该反应的产物收率，首先必须解决反应混合物的结饼、结垢问题。美国专利US7038083公开了一种用硅油作为稀释剂制备唑来膦酸的方法采用硅油作稀释剂，将(1-咪唑基)乙酸(或其盐酸盐)与亚磷酸和三氯化磷反应，反应终点加水剧烈搅拌，再加甲苯后分出水相，水相加热回流，最后用无水乙醇稀释，得到唑来膦酸，收率为38 79%，产出规模为4. O 95. 1克，纯度为98. 3%。该方法能够减少由于固化问题而造成的结垢，从而提高产率。但其不足之处在于亚磷酸和硅油的价格都比较高，并且在后处理时会加入甲苯从而给硅油的重复使用带来分离上困难，因此在经济上优势不足。公开号为W02005044831的PCT申请公开了一种唑来膦酸的合成方法在环丁砜存在下，由(1-咪唑基)乙酸与亚磷酸和三氯化磷反应，用水淬灭反应后，经活性碳处理，加丙酮稀释，得唑来膦酸，收率为70. 7%，投料规模为20克。该反应也可减少由固化问题造成的结垢，然而，环丁砜的价格也很昂贵，反应留下了大量的与水及丙酮混溶的环丁砜混合液，从中分离出环丁砜的环境成本及经济成本都很高，因此同样难以在工业生产中推广。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产率较高而生产成本较低的唑来膦酸的制备方法。为达到上述发明目的，本发明采用了如下技术方案唑来膦酸的制备方法，包括以下步骤(a)、在液体石蜡的存在下，以(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐、85%磷酸和卤代磷化物为原料，在50 110°C下反应获得反应混合物；(b)、将所述反应混合物溶于水，加热并回流18 M小时，分层形成水相与非水相，并分离出所述水相；(c)、在所述水相中加入无水乙醇，形成悬浊液；(d)、从所述悬浊液中分离获得唑来膦酸一水合物。进一步地，所述卤代磷化物为PC13、PC15、P0C13、PBr3> PBr5或POBr3,优选PC13。步骤(a)中，所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐、所述85%磷酸和所述卤代磷化物的摩尔比为1 (1.5 4) 0 5)，优选1 3.5 4.6。所述液体石蜡的用量为所述(1_咪唑基)乙酸或其盐酸盐的质量的3 10倍，优选5倍。步骤(a)中，所述反应的反应时间为 10 M小时，优选14 20小时；反应温度优选75 85°C。更近一步地，步骤(a)为将摩尔比为1 3. 5的(1_咪唑基)乙酸或其盐酸盐和 85%磷酸加入到5倍于所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐质量的液体石蜡中，搅拌并加热至601，滴加4.6倍于所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐摩尔数的PCl3,加热至80°C左右， 反应20小时，获得所述反应混合物。在步骤(b)和步骤(c)之间还包括步骤(b’)在所述水相中加入活性碳并过滤，使得所述水相脱色成为澄清无色溶液。上述技术方案的使用带来了如下优点1、在(1-咪唑基)乙酸(或其盐酸盐)，85%磷酸和三氯化磷的反应体系中，选择液体石蜡作为稀释剂，其在很宽的温度范围内是稳定的，能够减少由于固化问题而造成的结垢，提高热传递效率，从而提高(ι-咪唑基)乙酸的转化率和唑来膦酸的收率；2、合成时以85%磷酸代替昂贵的亚磷酸，以廉价的液体石蜡代替昂贵的硅油或环丁砜作为稀释剂，大大降低了经济成本；3、液体石蜡经简单处理既可重复使用，不仅对环境更友好，还能进一步降低经济成本。因此，本发明所公开的技术方案无论是从技术上还是从经济上，都具有良好的工业应用前景。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明进行详细说明。表1为各实施例的原料配方。表1
权利要求
1.唑来膦酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤(a)、在液体石蜡的存在下，以(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐、85%磷酸和卤代磷化物为原料，在50 110°C下反应获得反应混合物；(b)、将所述反应混合物溶于水，加热并回流18 M小时，分层形成水相与非水相，并分离出所述水相；(c)、在所述水相中加入无水乙醇，形成悬浊液；(d)、从所述悬浊液中分离获得唑来膦酸一水合物。
2.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于所述卤代磷化物为PC13、 PCl5, P0C13、PBr3> PBr5 或 P0Br3。
3.根据权利要求2所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于所述卤代磷化物为PC13。
4.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于步骤(a)中，所述 (1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐、所述85%磷酸和所述卤代磷化物的摩尔比为1 (1.5 4) O 5)。
5.根据权利要求4所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐、所述85%磷酸和所述卤代磷化物的摩尔比为1 3.5 4.6。
6.根据权利要求4或5所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于步骤(a)中，所述液体石蜡的用量为所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐的质量的3 10倍。
7.根据权利要求6所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于所述液体石蜡的用量为所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐的质量的5倍。
8.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于步骤(a)中，所述反应的反应时间为10 M小时。
9.根据权利要求8所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于所述反应时间为14 20 小时。
10.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于步骤(a)中，所述反应的反应温度为75 85°C。
11.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于步骤(a)为将摩尔比为1 3. 5的(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐和85%磷酸加入到5倍于所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐质量的液体石蜡中，搅拌并加热至60°C，滴加4. 6倍于所述(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐摩尔数的PCl3,加热至80°C左右，反应20小时，获得所述反应混合物。
12.根据权利要求1所述的唑来膦酸的制备方法，其特征在于在步骤(b)和步骤(c) 之间还包括步骤(b’ )在所述水相中加入活性碳并过滤，使得所述水相脱色成为澄清无色溶液。
全文摘要
本发明公开了一种唑来膦酸的制备方法，包括以下步骤(a)在液体石蜡的存在下，以(1-咪唑基)乙酸或其盐酸盐、85％磷酸和卤代磷化物为原料，在50～110℃下反应获得反应混合物；(b)将反应混合物溶于水，加热并回流18～24小时，分层形成水相与非水相，并分离出所述水相；(c)在所述水相中加入无水乙醇，形成悬浊液；(d)从所述悬浊液中分离获得唑来膦酸一水合物。选择廉价的液体石蜡作为稀释剂，其在很宽的温度范围内是稳定的，能够减少由于固化问题而造成的结垢，提高热传递效率，从而提高(1-咪唑基)乙酸的转化率和唑来膦酸的收率，同时降低了生产成本，都具有良好的工业应用前景。
文档编号C07F9/6506GK102408443SQ201110452920
公开日2012年4月11日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者吴庆安, 周福群, 周秋火, 庄寅川 申请人:上海新华联制药有限公司