专利名称：一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法
技术领域：
本发明涉及一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法。
背景技术：
磷酸肌酸是存在于肌肉或其他可兴奋件组织中的一种高能磷酸化合物,是一种心肌保护剂。目前，磷酸肌酸的生产方法包括酶促合成法、生物提取法和化学合成法。酶促合成法条件虽温和但难却以控制，且游离的酶蛋白也增加了纯化的难度。生物提取法主要从动物肌肉组织提取磷酸肌酸，但动物体内含量低，且提取成本
尚ο化学合成法是目前生产磷酸肌酸钠的一个主要途径。《哈尔滨理工大学学报》2004年第9卷第四期中曾有文章提出由一种水肌酸在低温碱液中滴加三氯氧磷反应生成磷酸肌酸。该方法收率低，且用具剧毒性的钡盐进行纯化， 增加了注射用磷酸肌酸钠的用药风险。另外还有一种方法是制备脂溶性的双苄基取代的磷酸肌酐中间体，在有机溶剂中纯化除盐，然后氢化脱去苄基，在氢氧化钠水溶液中加热水解开环后得到磷酸肌酸钠。该方法在有机溶剂中虽然除去了无机杂质，简化了纯化步骤，但须氢化脱苄基，具有一定的危险性。US3632603和CN101033237A公开了另一条获得磷酸肌酸钠的路线该路线以肌酐为起始原料，三氯氧磷做溶剂，生成肌酐磷酰氯；在氢氧化钠水溶液中水解开环，纯化结晶得到磷酸肌酸钠产品；CN101033237A制得磷酸肌酸钠粗品，再加入阴离子交换树脂除去阴离子杂质，过滤，滤液再用阳离子交换树脂调PH 8-9，再过滤，加入甲醇和乙醇结晶的产品。 该路线三氯氧磷可回收套用，收率高，但树脂的再生需用大量的酸碱，并且较耗时，增加工作强度。
发明内容
为了改善目前高纯度磷酸肌酸钠各种生产工艺中所存在的步骤繁杂、生产周期长、生产成本高等缺陷，本发明公开了一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法。该方法在按 US3632603的方法制得肌酐磷酰氯之后，采用羧酸盐与肌酐磷酰氯在有机溶剂中生成脂溶性的肌酐磷酸羧酸混酐，除去无机杂质，能最大限度地降低最终产品无机盐的含量，从而得到高纯度的磷酸肌酸钠。为达到上述目的，本发明所采取的技术方案如下一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其制备步骤包括(1)肌酐磷酰氯与羧酸盐在有机溶剂中生成肌酐磷酸羧酸混酐；
权利要求
1. 一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其特征是包括如下制备步骤 (1)肌酐磷酰氯与羧酸盐在有机溶剂中生成肌酐磷酸羧酸混酐；
2.根据权利要求1所述的一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其特征是所述步骤 (1)中，羧酸盐为饱和或不饱和的一元羧酸钠盐或钾盐，优选为异辛酸钠；肌酐磷酰氯与羧酸盐的摩尔比为1 2-4;有机溶剂为无水的二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈或它们的混合物；反应温度保持在-20-30°C。
3.根据权利要求1所述的一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其特征是所述步骤中，氢氧化钠的浓度为5-50%，肌酐磷酸羧酸混酐与氢氧化钠摩尔比为1 4-6。
4.根据权利要求1所述的一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其特征是所述步骤 (3)中，氢氧化钠的浓度为5-50%，肌酐磷酸钠与氢氧化钠摩尔比为1 1-3;有机羧酸为 C1^6的一元或多元羧酸，优选为乙酸。
全文摘要
本发明公开了一种制备高纯度磷酸肌酸钠的新方法，其制备步骤包括(1)肌酐磷酰氯与羧酸盐在有机溶剂中生成脂溶性的肌酐磷酸羧酸混酐；(2)肌酐磷酸羧酸混酐与氢氧化钠水溶液反应，结晶得肌酐磷酸钠；(3)肌酐磷酸钠在氢氧化钠水溶液中水解开环，有机羧酸中和，结晶得磷酸肌酸钠。本发明制得的磷酸肌酸钠纯度高，收率高；纯化步骤简单，耗时短，缩短生产周期；产品没有重金属残留，保证了临床用药的安全性。
文档编号C07F9/22GK102558227SQ201110453070
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者刘遗松, 周海香, 张和平, 梁待亮, 沈惠宾, 阮宇峰, 霍延豪, 黄凌, 黄文军 申请人:中山百灵生物技术有限公司