专利名称：一种四氢卟吩类化合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于卟吩类化合物及其制备和应用领域，特别涉及一种四氢卟吩类化合物及其制备和应用。
背景技术：
光动力疗法(Wiotodynamic therapy, PDT)是近20年发展起来的一种最有前途的新技术。自20世纪70年代进入临床研究以来，已经在肿瘤的治疗上取得了突破进展，目前光动力疗法不仅局限于恶性肿瘤的治疗，在其他多种疾病的治疗中也表现出良好的前景。在光动力治疗中，光敏剂作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。第一代光敏剂是以1993年在荷兰上市的第一个光敏剂photofrin II为代表，它是组成复杂的血卟啉衍生物的混合物，其适应症为肿瘤；第二代光敏剂以卟啉类衍生物为主，该类化合物的化学结构明确，有较高的纯度，较好的光热稳定性，红光区的吸收较强，同时通过对卟啉环的化学修饰可以调节光敏剂的疏水分配系数，有利于光敏剂在病变组织的吸收和聚积， 是较为理想得光敏剂。二代光敏剂中发展的重点是二氢卟吩及四氢卟吩类化合物。这类化合物主要包括叶绿素类和细菌叶绿素类，是卟啉结构中一个或两个吡咯环上的双键被还原后的产物。这类化合物具有很好的光物理性质，在红光区(波长600nm 800nm)吸收强。从理论角度讲，这类化合物表现出了适合PDT药物的特性，相较于卟啉类光敏剂具有更好的治疗深度，具有开发成PDT药物的巨大潜力。目前已经上市的二氢卟吩类光动力药物主要有 "TemoporfiruTalaporfin，它们被广泛的应用于各种肿瘤疾病的治疗中。
权利要求
1. 一种四氢卟吩类化合物，该化合物的化学结构式如式(I)所示
2.一种四氢卟吩类化合物的制备方法，包括(1)2，3-二氢-2,3- (二氰甲基)-5，10，15，20_四苯基卟吩的合成在反应容器中加入3 4gK2C03和2 5mL丙二腈，氮气保护下，滴加新蒸的有机溶剂， 使之搅拌回流0. 5-2h ；然后将2 7g2-硝基-5，10，15，20-四苯基卟吩加入到混合物中， 继续回流搅拌，反应36-60h，反应结束后，经过柱层析分离，得到2，3 二氢-2，3-双(二氰甲基)-5，10，15，20-四苯基卟吩；(2)2，3- 二氢-2，3-双(二氰甲基)-12-硝基-5，10，15，20-四苯基卟吩的合成在反应容器中加入1 2g上述的2，3- 二氢-2，3-双(二氰甲基)-5，10，15，20-四苯基卟吩及100 200mL 二氯甲烷，在20-30°C下逐滴加入四氧化二氮的二氯甲烷溶液，反应结束，经过柱层析分离，得到2，3- 二氢-2，3-双(二氰甲基)-12-硝基-5，10，15，20-四苯基卟吩；(3)2，3-顺-12，13-四氢-2，3-双(二氰)-[12:13]_[二 (甲氧羰基)，二 (氰基)亚甲基]-5，10，15，20-四苯基卟吩的合成在反应容器中加入强碱和2 3mL丙二腈及IOOmL新蒸THF，氮气保护下，升温至60°C 搅拌lh，然后将2 5g上述的2，3- 二氢-2，3-双(二氰甲基)-5，10，15，20-四苯基卟吩加入到混合物中，升温回流，反应2-5h，反应结束后，经过柱层析分离，得到2，3-顺-12，13-四氢-2，3-双(二氰)-[12:13]_[二(甲氧羰基)，二(氰基)亚甲基]-5，10，15，20-四苯基卟吩；(4) 2，3-顺-12，13-四氢-2，3，12，13-(四羧甲基)-5，10，15，20-四苯基卟吩的合成在反应容器中加入0.5 Ig上述2，3-顺-12，13-四氢-2，3-双(二氰)-[12 :13]_[二 (甲氧羰基)，二(氰基)亚甲基]-5，10，15，20-四苯基卟吩，然后加入20 40mL有机溶剂进行溶解，加入40 70mL 4-8mol/L的硫酸，回流反应15_25h，反应结束后，经过柱层析分离，即得2，3_顺-12，13-四氢-2，3，12，13-(四羧甲基)-5，10，15，20-四苯基卟吩。
3.根据权利要求2所述的一种四氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤 ⑴中的有机溶剂为丙酮、甲醇或四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述的一种四氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤 (1)中的柱层析分离中填充剂为硅胶，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10 1 30 1。
5.根据权利要求2所述的一种四氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中的柱层析分离中填充剂为硅胶，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为4 1 8 1。
6.根据权利要求2所述的一种四氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。
7.根据权利要求2所述的一种四氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中的柱层析分离中填充剂为硅胶，淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1 1 10 1。
8.根据权利要求2所述的一种四氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤 ⑷中的有机溶剂为四氢呋喃、1，4_ 二氧六环或丙酮。
9.根据权利要求2所述的一种四氢卟吩类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中的柱层析分离中填充剂为硅胶，淋洗剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，其中二氯甲烷和甲醇的体积比为10 1 30 1。
10.如权利要求1所述的一种四氢卟吩类化合物在制备治疗肿瘤类疾病的光敏剂药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种四氢卟吩类化合物及其制备和应用，该化合物的结构式如式(I)所示；其制备方法，包括合成2，3-二氢-2，3-双(二氰甲基)-5，10，15，20-四苯基卟吩；合成2，3-二氢-2，3-双(二氰甲基)-12-硝基-5，10，15，20-四苯基卟吩；合成2，3-顺-12，13-四氢-2，3-双(二氰)-[1213]-[二(甲氧羰基)，二(氰基)亚甲基]-5，10，15，20-四苯基卟吩；合成2，3-顺-12，13-四氢-2，3，12，13-(四羧甲基)-5，10，15，20-四苯基卟吩；其应用于制备治疗肿瘤类疾病的光敏剂药物。本发明化合物结构明确、制备简单，应用前景广阔。
文档编号C07D487/22GK102558187SQ20111045273
公开日2012年7月11日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者丁海林, 严懿嘉, 乜永艳, 刘子雁, 叶颖, 夏娇, 孙剑辉, 王劲, 王密, 袁文博, 陈志龙 申请人:东华大学, 陈志龙