专利名称：三唑酮化合物的前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种适用作药物的三唑酮化合物的前药或其药学上可接受的盐，以及一种含有该前药或药学上可接受的盐作为有效成分以用于由血栓形成引起的疾病的治疗或预防剂。
背景技术：
当血管被破坏时，身体立即产生凝血酶来避免出血引起死亡。另一方面，由于受损血管中的炎症反应或类似反应而产生的过量凝血酶会引起血栓症，从而引起重要器官功能的损伤。因此，对于血栓症的治疗或预防，抑制凝血酶产生或直接地抑制凝血酶活性的凝血酶抑制剂(如肝素或华法林)被用作抗凝血剂已久。然而，使用这些药物时的医学满意度不一定很高，并且现在正在全球范围内从事对新颖抗凝血剂的研究和开发，这些新颖抗凝血剂具有优异的剂量-反应关系、低出血风险并且可口服给予。凝血机制已经分成“内源性凝血途径”，它是通过因子XII (FXII)因与一种带负电荷的物质接触而引起的活化来起始；和“外源性凝血途径”，它是由组织因子(TF)和因子VII (FVII)来活化。在血栓症发展的情形中，外源性凝血途径已经被建议为重要的，因为TF特异性地表达于病理病况中。因此，人们已认为，抑制位于外源性凝血途径最远上游的凝血因子VIIa的化合物适用作由血栓形成引起的疾病(例如，其中牵涉外源性凝血途径的血栓症)的治疗和/或预防剂。 这类抑制凝血因子VIIa的化合物的已知实例包括脒基萘酚衍生物(参见非专利文件I)、脒基衍生物(参见专利文件I)、N-磺酰基二肽衍生物(参见专利文件2)、6-[[(烯丙基)氧基]甲基]萘-2-甲脒衍生物(参见专利文件3)以及苯基甘氨酸衍生物(参见专利文件4和5)。此外，为本发明前药的活性组分的三唑酮衍生物(参见专利文件6)是已知的。然而，就针对凝血因子VIIa的抑制活性、抗凝作用、针对血栓症的治疗作用以及类似作用而论，多种已知化合物的能力不足。对于三唑酮衍生物，进一步改进口服给药时的可吸收性已经被认为是必要的。
_6] 引用清单_7] 非专利文献非专利文件I :四面体快报(Tetrahedron),第55卷，第6219页,1999。
_9] 专利文献专利文件I :欧洲专利申请公布号1078917专利文件2 :W0 00/58346专利文件3 :W0 00/66545专利文件4 :W0 OO/35858专利文件5 :W0 00/41531专利文件6 :W0 07/111212
发明概沭抟术问是页本发明针对提供一种三唑酮化合物的前药衍生物，它具有针对凝血因子VIIa的优异选择性抑制活性；和其药学上可接受的盐，它具有优异口服可吸收性；以及一种使用这些化合物用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂。问题的解决方案本发明深入地研究了上述问题的解决方案并且成功合成了具有一种特定化学结构的三唑酮化合物的新颖前药衍生物，并且发现这些化合物展示口服给药时改进的可吸收性，即，活性组分的改进的生物利用率，由此完成本发明。gp，本发明涉及·<1> 一种由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
N //
H f 叉 5
H Jl i^O-C-O^A—R5r
O NH2 \0A^A0^^0、r2其中R1表不可任选地被一至二个C1-C6烧基、C1-C6烧氧基或C2-C6烯氧基取代的
苯基;R2表示一个氢原子、C1-C6烷基羰基或吡啶基羰基；R3和R4各自独立地表不一个氢原子或C1-C6烧基；A表不一个单键、氧原子、由式(II)表不的基团
O
*V^O-*2 (11)
Ra Rb其中Ra和Rb各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2表示分别连接至式(I)中的羰基和R5，或由式(III)表示的基团
R\ Rf
41XxO--(丨丨丨)
Rc Rd其中Re、Rd、Re和Rf各自独立地表示一个氢原子或C1-C6烷基，并且*1和*2具有如上所述的相同含义；并且R5表示C1-C6烷基或C3-C8环烷基，并且R5中的C1-C6烷基或C3-C8环烷基可任选地被一至三个相同或不同取代基取代，这些取代基选自以下取代基组，该组由以下各项组成卤素原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。〈2>根据〈1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、4-甲苯基、2，2-二甲基-I-丙氧基、2，2- 二甲基-1- 丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基；
<3>根据<1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢原子、乙酰基或4-吡
唳基擬基；<4>根据〈1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为一个氢原子、甲基或乙基；<5>根据〈1>的 化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是可任选地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任选地被卤素原子或甲基取代的环己基；<6>根据〈1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、Rc> Rd、Re和Rf各自独立地为一个氢原子或甲基；<7>根据〈1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是4-甲苯基、苯基、2，2-二甲基-I-丙氧基、2，2-二甲基-I-丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基；R2是氢原子、乙酰基或4-吡啶基羰基；R3和R4各自独立地为一个氢原子、甲基或乙基；R5是可任选地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任选地被卤素原子或甲基取代的环己基；A表示一个单键、氧原子、由式(II)表示的基团或由式(III)表示的基团；并且Ra、Rb、R\ Rd、Re和Rf各自独立地为一个氢原子或甲基；〈8>根据〈1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(2)2，2-二甲基丙二酸5-{(1 )-(4-{氨基(2，2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯叔丁酯、(3)碳酸I-(5-{(R) -(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯环己酯、(4) 4-吡啶甲酸2- (3- {(R) - (4- {氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5- (3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酰氧基甲氧基)-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5)2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2，2-二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(6) 3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酸5-[ (R) -[3- (2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4_{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]_2_ U密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(7)环己烷甲酸5_[ (R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2，2- 二甲基丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(8) 2，2-二甲基丙二酸
5-{(R) - (4- {氨基[2，2-甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)_[2_氟-3-(2-轻基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [ I，2，4]三唑-3-基氧基甲酯环己酯、(9)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)_ [2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(IR，2R) -2-甲基环己酯、(10) 2，2- 二甲基丙二酸5- {(R) - (4- {氨基(2，2- 二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2，2- 二甲基丙酯、(I I)碳酸I- (5- {(R) - (4- {氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(R)-I-甲基丁酯、(12)碳酸l-(5-{(R)_(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(lS，2S)-2-氟环己酯、(13)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯环己酯、(14)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯反式-2-氟-环己酯、(15)2，2-二甲基丙二酸5-{(1 )-(4-{氨基[2，2-二甲基丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-轻基乙氧基)_5_甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯乙酯、(16) 2，2- 二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2，2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-轻基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯异丙酯、(17)异烟酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2，2-二·甲基丙酰氧基甲氧基)-1_嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(18) 2，2-二甲基丙二酸5-{(R) - (4-{氨基[2，2-二甲基丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2，2-二甲基丙酯；〈9>根据〈1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、⑷4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3_甲氧基-2，2- 二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5) 2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)_2_氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2，2- 二甲基丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H- [ I，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(6) 3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酸5- [ (R) - [3- (2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、
(13)碳酸I-(5- {(R) - (4- {氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯环己酯或(18) 2，2- 二甲基丙二酸5- {(R) - (4- {氨基[2，2- 二甲基丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2，2-二甲基丙酯；<10X1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯或其药学上可接受的盐；<11>(6)3-甲氧基_2，2- 二甲基丙酸5_[ (R) _[3_ (2_乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯或其药学上可接受的盐；〈12>根据〈1>的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(51)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5_(1_乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(52)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]_2_氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(53)乙酸2-{3-[ (R) - (4-■[氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4] 三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(54)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(1-乙基丙氧基擬基氧基甲氧基)-1-喃啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(55)乙酸2-(3-{(R) -(4-{氨基[异丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基擬基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(56)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1，I-二甲基乙酯、(57)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(2-氟-1，I-二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}_2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、
(58)碳酸5- {(R) - (4- {氨基-[2-乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-轻基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯2-氟_1，I-二甲基乙酯、(59)碳酸5-{(R)-(4-·[氨基-[2-丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1，I-二甲基乙酯、￠0)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)_[2-氟-3-(2-轻基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(61)乙酸2-(3-{(R) -(4-{氨基[乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1，I- 二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}_2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、￠2)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)_[5- (2-氟-1，I- 二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1-卩密唳~2~基-2H_[1, 2, 4] 二唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(63)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(2-氟-1，I-二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1-U密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(67)乙酸2-{3_[ (R) - (4-{氨基[丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)_ (5-异丙氧基擬基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或
(68)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[异丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酷；〈13> —种药用组合物，包含根据〈1>至〈12>的任一项的化合物或其药学上可接受的盐；<14> 一种用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂，该治疗和/或预防剂包含根据〈1>至〈12>的任一项的化合物或其药学上可接受的盐；<15>根据〈14>的治疗和/或预防剂，其中由血栓形成引起的该疾病是血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄、弥漫性血管内凝血综合征或一种恶性肿瘤；以及<16>根据〈14>的治疗和/或预防剂，其中由血栓形成引起的该疾病是血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄或弥漫性血管内凝血综合征。通过口服给予本发明化合物，具有针对凝血因子VIIa的优异抑制作用以及抗凝作用的以下化合物(IV)的血液水平达到足以表现其药理作用的水平。·
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ΗΝγ^ JyF因此，本发明化合物适用作一种用于由血栓形成引起的疾病(如血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄以及弥漫性血管内凝血综合征)的治疗和/或预防剂(JohannesRuef&Hugo A Katus,即将出现的新的抗血栓形成药物(New antithrombotic drugs on the horizon),调研药物专家评论(Expert Opin.Investig. Drugs) (2003) 12 (5):781-797)。此外，已经报导了具有针对凝血因子VIIa的抑制作用的物质有效用于抑制恶性肿瘤的转移以及用于恶性肿瘤的衰退。因此，具有针对凝血因子VIIa的优异抑制作用的本发明化合物还适用作一种用于恶性肿瘤以及类似疾病的治疗和/或预防剂(MattiasBelting等人，组织因子细胞质结构域信号传导对血管生成的调控(Regulation ofangiogenesis by tissue factorcytoplasmic domain signaling),自然医学(NatureMedicine) (2004) 10(5) :502-509 ；X 江(X Jiang)等人，组织因子-因子 Vila-因子 Xa 复合体的形成促进细胞信号传导和人乳癌细胞的迁移(Formation of tissue factor-factorVlla-factor Xa complex promote s cellular signaling and migrationof humanbreast cancer cells),血栓症与止血法杂志(J Thromb Haemost)，(2004) 2:93-101 ;Hembrough TA. Swartz GM. Papathanasiu A. Vlasuk GP. Roote WE. Green SJ. Priblud aVS.，组织因子/因子Vila抑制剂阻断通过非止血机制的血管生成和肿瘤生长(Tissuefactor/factor VIIainhibitors block angiogenesis and tumor growth through anonhemostaticmechanism.)癌症研究(Cancer Research. ) (2003) 63 (11) : 2997-3000)。发明效果本发明化合物在其口服给药时展示优异生物利用率，并且具有优异的凝血抑制作用。此外，它更安全并且具有适当的物理化学稳定性，使得本发明化合物适用作药物，尤其适用作一种用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂。
附图
简要说明图I是展示实例20的化合物的粉末X射线衍射图案的图。图2是展示实例24的化合物的粉末X射线衍射图案的图。图3是展示实例25的化合物的粉末X射线衍射图案的图。图4是展示实例20的化合物的13C固态NMR谱的 图。图5是展示实例24的化合物的13C固态NMR谱的图。图6是展示实例25的化合物的13C固态NMR谱的图。实施方案的i兑明现在下文中详细地描述本发明。在本说明书中，为方便起见，一种化合物的结构式可表示一种特定异构体。然而，由于该化合物的结构可生成的所有异构体，如几何异构体、光学异构体、立体异构体以及互变异构体，均包括在本发明中。该化合物不限于为方便起见所描述的化学式，并且可以是这些异构体的任一种，或者这些异构体的混合物。因此，对于本发明化合物来说，可存在光学活性化合物、外消旋体或非对映异构体的混合物，但这些中的任一种都包括在本发明中而无限制。此外，可存在结晶多晶型物，但类似地，该化合物没有限制并且可展示单晶形或不同晶形的混合物。此外，本发明化合物包括酸酐和水合物。由式(I)表示的化合物的互变异构体的实例包括由下式(Ia)表示的化合物
权利要求
1.一种由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、4-甲苯基、.2,2- _■甲基_1-丙氧基、2，2- _■甲基-I- 丁氧基或2-甲基-2-丙稀氧基。
3.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢原子、乙酰基或4-吡啶基羰基。
4.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地为一个氢原子、甲基或乙基。
5.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是可任选地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任选地被卤素原子或甲基取代的环己基。
6.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、以及Rf各自独立地为一个氢原子或甲基。
7.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1是4-甲苯基、苯基、2，2- _■甲基_1_丙氧基、2，2-_■甲基-I-丁氧基或2-甲基-2-丙烯氧基； R2是氢原子、乙酰基或4-吡啶基羰基； R3和R4各自独立地为一个氢原子、甲基或乙基；R5是可任选地被甲氧基取代的C1-C6烷基、或可任选地被卤素原子或甲基取代的环己基； A表示一个单键、氧原子、由式(II)表示的基团或由式(III)表示的基团；并且 R\ Rb、Rc> Rd、Re以及Rf各自独立地为一个氢原子或甲基。
8.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(2)2，2-二甲基丙二酸5-{(1 )-(4-{氨基(2，2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯叔丁酯、(3)碳酸I-(5-{(R) -(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯环己酯、(4) 4-吡啶甲酸2- (3- {(R) - (4- {氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5- (3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酰氧基甲氧基)-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5)2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4-{氨基[2，2- 二甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(6) 3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酸5-[ (R) -[3- (2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4_{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]_2_ U密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(7)环己烷甲酸5_[ (R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2，2- 二甲基丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(8) 2，2-二甲基丙二酸5-{(R)- (4-■[氨基[2，2-甲基丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-轻基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯环己酯、(9)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[4-甲基苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)_ [2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(IR，2R) -2-甲基环己酯、(10) 2，2- 二甲基丙二酸5- {(R) - (4- {氨基(2，2- 二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)_[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2，2- 二甲基丙酯、(I I)碳酸I- (5- {(R) - (4- {氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(R)-I-甲基丁酯、(12)碳酸l-(5-{(R)_(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)乙酯(lS，2S)-2-氟环己酯、(13)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯环己酯、(14)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2, 4]三唑-3-基氧基)丙酯反式-2-氟-环己酯、(15)2，2-二甲基丙二酸5-{(1 )-(4-{氨基[2，2-二甲基丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-轻基乙氧基)_5_甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯乙酯、(16) 2，2- 二甲基丙二酸5-{(R)-(4-{氨基(2，2-二甲基丙氧基羰基亚氨基)甲基}苯基氨基)-[2-氟-3-(2-轻基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯异丙酯、(17)异烟酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基)-1_嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(18) 2，2-二甲基丙二酸5-{(R) - (4-{氨基[2，2-二甲基丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2_氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2，2- 二甲基丙酯。
9.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的 盐，其中该化合物为(1)3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、⑷4-吡啶甲酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(3_甲氧基-2，2- 二甲基丙酰氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(5) 2-乙基丁酸5-[(R)-[3-(2-乙酰氧基乙氧基)_2_氟-5-甲氧基苯基]-(4-■[氨基[2，2-二甲基丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H- [ I，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(6) 3-甲氧基-2，2- 二甲基丙酸5- [ (R) - [3- (2-乙酰氧基乙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯基]-(4- {氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯、(13)碳酸I-(5-{(R)-(4-{氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基}苯基氨基)_ [2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基)丙酯环己酯或(18) 2，2- 二甲基丙二酸5- {(R) - (4- {氨基[2，2- 二甲基丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2，2- 二甲基丙酯。
10.⑴3-甲氧基甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-{(1 )-[4-(氨基[苯甲酰基亚氨基]甲基)苯基氨基]-[2-氟-3-(2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯或其药学上可接受的盐。
11.(6)3-甲氧基-2，2-二甲基丙酸5-
-(4_{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)甲基]-2_ U密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求I所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为(51)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5_(1_乙基丙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(52)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]_2_氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(53)乙酸2-{3-[ (R) - (4-■[氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基}乙酯、(54)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(1-乙基丙氧基擬基氧基甲氧基)-1-喃啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(55)乙酸2-(3-{(R) -(4-{氨基[异丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(1-乙基丙氧基擬基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-IH-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(56)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-甲基烯丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1，I-二甲基乙酯、(57)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[2-甲基烯丙氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)_[5-(2_氟-1，I-二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基} _2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(58)碳酸5- {(R) - (4- {氨基-[2-乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-轻基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑_3_基氧基甲酯2-氟_1，I-二甲基乙酯、(59)碳酸5-{(R)-(4-·[氨基-[2-丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[2-氟-3- (2-羟基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基} -2-嘧啶-2-基-2H- [1,2,4] 三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1，I-二甲基乙酯、(60)碳酸5-{(R)-(4-{氨基-[2-丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)_[2-氟-3-(2-轻基乙氧基)-5-甲氧基苯基]甲基}-2_嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基氧基甲酯2-氟-1,1-二甲基乙酯、(61)乙酸2-(3-{(R) -(4-{氨基[乙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5-(2-氟-1，I- 二甲基乙氧基羰基氧基甲氧基)-1-嘧啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}_2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、￠2)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丙氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5_(2_氟-1，I- 二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1-卩密唳~2~基2, 4] 二唑-3-基]甲基}-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(63)乙酸2-(3-{(R)-(4-{氨基[丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)-[5_(2_氟-1，I- 二甲基乙氧基擬基氧基甲氧基)-1- P密啶-2-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]甲基}-2_氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯、(67)乙酸2-{3_[ (R) - (4-{氨基[丁氧基擬基亚氨基]甲基}苯基氨基)_ (5-异丙氧基擬基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酯或(68)乙酸2-{3-[(R)-(4-{氨基[异丁氧基羰基亚氨基]甲基}苯基氨基)-(5-异丙氧基羰基氧基甲氧基-I-嘧啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯氧基)乙酷。
13.一种药用组合物，包含权利要求I至12的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.一种用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂，所述治疗和/或预防剂包含权利要求I至12的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的治疗和/或预防剂，其中所述由血栓形成引起的疾病是血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄、弥漫性血管内凝血综合征或一种恶性肿瘤。
16.根据权利要求14所述的治疗和/或预防剂，其中所述由血栓形成引起的疾病是血栓症、深静脉血栓症、肺栓塞、脑梗塞、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、血管再狭窄或弥漫性血管内凝血综合征。
全文摘要
通过口服给予由下式(I)表示的化合物化合物(IV)的血液水平达到足以表现其药理作用的水平，该化合物(IV)具有针对凝血因子VIIa的优异抑制作用以及抗凝作用。因此，本发明化合物适用作一种用于由血栓形成引起的疾病的治疗和/或预防剂。
文档编号C07D403/04GK102947291SQ20118002313
公开日2013年2月27日 申请日期2011年5月18日 优先权日2010年5月20日
发明者理查·克拉克, 松浦史义, 篠田昌信, 广田信介, 吉良和信, 东宏, 竹村淳志, 安井崇, 草野一富, 三家本雅树, 大前贵生 申请人:卫材R&D管理有限公司