专利名称：沙格列汀中间体,沙格列汀多晶型物,及其制备方法
沙格列汀中间体，沙格列汀多晶型物，及其制备方法发明领域
本发明涉及沙格列汀席夫碱、沙格列汀的多晶型物和(lS，3S，5S)-2-[(2S)-2-丙烧-2-亚基氛基-2-(3-轻基-1-金刚烧基)乙酸基]-2_氣杂双环[3.1.0]己烧-3-臆，沙格列汀水合物的制备方法，及其药物组合物。_2] 发明背景
沙格列汀，(IS, 3S.5S) -2- ((2S) ~2~氛基_2_ (3_轻基金刚烧基)_乙酸基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，具有如下的化学结构:
权利要求
1.沙格列汀席夫碱。
2.一种根据权利要求1的沙格列汀席夫碱，其是式I化合物:
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1是-H或Cy烷基以及R2是Cy烷基、苯基或取代的苯基。
4.根据权利要求1的式Ia化合物:
5.根据权利要求4的化合物，其中R1是-H或Cy烷基以及R2是Cy烷基、苯基或取代的苯基。
6.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中R1是Cy烷基。
7.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R2是Cy烷基或未取代的苯基。
8.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2各自独立地选自CV4烷基。
9.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2相同。
10.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2选自CV4烷基。
11.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2是甲基或乙基。
12.根据任一项前述权利要求的化合物，其中R1和R2是甲基。
13.化合物M:
14.根据权利要求13的化合物M，其中化合物包含由选自以下的数据表征的晶型:粉末XRD图在11.2、12.6、14.0、16.6和19.5±0.2度2-Θ处具有峰;粉末XRD图基本如图7所示；固态NMR在171.43,42.13以及29.83ppm±0.2ppm处具有峰；固态NMR图基本如
图13所示；及其组合。
15.根据权利要求13的化合物M晶体，其由选自以下的数据进一步表征:在14.5，19.1和30.2 ±0.2度2- Θ处的另外的粉末XRD峰；FT_IR光谱基本如图8所示；FT拉曼光谱基本如图9所示；DSC热分析图基本如图10所示；及其组合。
16.—种制备沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物的方法，所述方法包括制备如权利要求1-15的任一项所定义的沙格列汀席夫碱并将其转化为沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物。
17.根据权利要求16的方法，其中沙格列汀席夫碱通过水解转化为沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物。
18.根据权利要求17的方法，其中水解通过将沙格列汀席夫碱暴露于水中进行。
19.根据权利要求16-18的任一项的方法，其中沙格列汀，沙格列汀盐或其水合物通过包括保持沙格列汀席夫碱在约100%的相对湿度约24小时的时间的方法制备。
20.根据 权利要求16-18的任一项的方法，其中沙格列汀，沙格列汀盐或其水合物通过以下方法制备，包括: a)使沙格列汀席夫碱悬浮于水中；以及 b)任选地回收沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物。
21.根据权利要求16或权利要求17的方法，其中沙格列汀盐通过包括以下步骤的方法制备: a)溶解权利要求1-13的任一项所定义的沙格列汀席夫碱化合物于合适的溶剂中，优选水可溶混的溶剂，更优选丙酮； b)加入酸(优选无机酸，以及更优选盐酸)，和任选地加入水；以及 c)回收沙格列汀盐。
22.—种制备沙格列汀，沙格列汀盐或其水合物的方法，所述方法包括: a.水解根据式Ia的化合物:
23.根据权利要求22的方法，其中式Ia化合物是化合物M:
24.权利要求1-15的任一项定义的沙格列汀席夫碱在制备沙格列汀、沙格列汀盐或其水合物中的用途。
25.权利要求1-15的任一项定义的沙格列汀席夫碱作为纯化沙格列汀，沙格列汀盐或其水合物的中间体的用途。
26.一种纯化沙格列汀的方法，其包括制备如权利要求1-15的任一项定义的沙格列汀席夫碱。
27.权利要求1-15的任一项所定义的化合物，其用作药物。
28.根据权利要求27的化合物，其中该药物用于治疗2型糖尿病。
29.—种药物组合物，其包含如权利要求1-15的任一项定义的化合物，和至少一种药学上可接受 的赋形剂。
全文摘要
本发明提供沙格列汀席夫碱、沙格列汀的多晶型物和(1S，3S.5S)-2-[(2S)-2-丙烷-2-亚基氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，制备沙格列汀水合物及其药物组合物的方法。
文档编号C07D209/52GK103140475SQ201180022678
公开日2013年6月5日 申请日期2011年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者M·拉特卡, T·比尔詹, M·马林科维 申请人:亚细亚化学工业有限公司