专利名称：作为dgat1抑制剂的杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环化合物、其制备工艺、含其的药物组合物、以及其在预防和治疗由二酸基甘油酸基转移酶(diacylglycerol acyltransferase, DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症中的应用。
背景技术：
肥胖是一种由于能量输入大于输出的能量不平衡而导致的疾病。多余的能量以甘油三酯(triglyceride，TG)的形式储存在脂肪组织中。脂肪细胞的增大导致肥大型肥胖，而细胞数量的增多导致情况更加严重的增生型肥胖。肥胖的主要原因是增加对富能量而贫营养的饮食(如饱和脂肪和糖)的消耗而减少体力活动。65%的美国人口超重，身体质量指数(body mass index, BMI)高于25，其中约25%的人属于肥胖，BMI>30。肥胖症的患病率在过去的十年中急剧增加。肥胖增大了患慢性病的危险，例如2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、中风、心血管疾病、呼吸性问题、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停、以及某些癌症(ExpertOpin.Ther.Targets, 2009, 13，2，195-207)。越来越多的证据表明，重度肥胖有遗传基础，导致维持和防护体重的升高，由 此可解释为什么长期减肥很难实现。这加强了如下论点，即应将药物与传统饮食和锻炼结合起来，以治疗重度肥胖。二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)是一种酶，用于在工艺的最后步骤中催化甘油三酯的生物合成，从而将二酰甘油(diacylglycerol, DAG)和脂肪酰基辅酶A(coenzymeA, CoA)转化为甘油三酯。由于有必要生成甘油三酯来满足细胞的需要，因而在所有类型的细胞中都存在酶活性。甘油三酯的合成数量因细胞而异，其中脂肪细胞、肝细胞和小肠上皮细胞比其他类型的细胞生成更多的甘油三酯，用于储藏或结合到脂蛋白中。由于其在甘油三酯的生物合成中起到关键作用，因而在动物中储能密度最高的中性脂质以及DGAT在任何组织或器官中表达和/或活性的改变都将会对系统的能量代谢产生干扰。二酰基甘油酰基转移酶 I (diacyl glycerol acyltransferase I, DGAT I)是两种已知的 DGAT 酶之一，用于在甘油三酯合成的最后步骤中起催化作用。虽然大多数组织可生成甘油三酯，但已知DGATl在肠和脂肪中被高度表达，且在肝脏和肌肉中的水平较低。对在这些组织(肠、脂肪、肝脏和肌肉)中的DGATl进行抑制将会抑制甘油三酯的合成，且可能扭转在人体代谢疾病中多余脂质积累的病理生理过程。据报道，用于改变DGATl的结构类型的抑制剂是用于治疗肥胖症和其他病症的潜在药物。对DGATl抑制的特别兴趣源于所报道的DGATl缺陷(Dgatl-/-)小鼠的表型。这些动物当被喂食高脂肪食物时，是可养活的，且抗体重增加，并显示出胰岛素增加以及对瘦素的敏感性(Nature Genetics, 2000，25，87-90)。抗体重增加源于增加了能量消耗，而非减少了采食量(动物实际上是贪食的)，且与脂肪而非瘠瘦组织的质量丧失相关。通过使用效力大且有选择性的小分子抑制剂DGATl来进行处理，可将这种表型的诸多方面复制到啮齿类动物中。DGATl抑制剂也可具有治疗诸如粉刺的皮肤病的功效(The Journal ofBiological Chemistry, 2009, 284, 7, 4292-4299)。
据报道，XP620 (BMS)是一种选择性DGATl抑制剂，能够阻止在Caco_2细胞中形成由DGATl介导的视黄酯。抗DGATl效力在IOOnM数量级，且无抗DGAT2活性。报道的其他小分子抑制剂是由Bayer提供的芳基烷基酸、由Otsuka提供的膦酸二酯、由Sankyo提供的取代脲、由Tularik (现在的Amgen)提供的卩比咯并[1，2_b]咕嗪衍生物、以及由 AstraZeneca (Expert Opin.Ther.Targets, 2006, 10, 5, 749-757)提供的恶二唑。PCT公布文本W02007016538公开了联苯氨基酸衍生物及其药物盐和酯，这些对抑制DGATl以及治疗肥胖症与相关疾病具有功效。日本专利公布文本JP2008255024公开了用于抑制DGATl的联芳胺衍生物。美国专利7625914公开了将取代丙酸衍生物作为PPAR- Y受体的调节剂，用于治疗诸如心血管疾病、免疫性疾病和/或脂质代谢相关疾病的症状或病症。尽管在该领域中已取得最新进展，仍需要对于肥胖症的有效而又安全的药物疗法。
发明内容
本发明涉及杂环化合物、其制备工艺、以及其在预防和治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症中的应用。一方面，本发明提供通式I的杂环化合物(如下文所述)以及其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物。另一方面，本发明提供用于生成通式I的杂环化合物的工艺。又一方面，使用通式I的杂环化合物来预防或治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症。再一方面，本发明提供以通式I的杂环化合物作为活性成分的药物组合物。另一方面，本发明提供一种用于预防或治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效剂量的通式I化合物。又一方面，本发明将通式I化合物用于制造可用于预防或治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGATl介导的疾病或病症的药物。
具体实施例方式本发明提供如下通式I化合物:
权利要求
1.一种通式I化合物:
2.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Ia化合物来表示；
3.根据权利要求2所述的通式I化合物,其中: B是
4.根据权利要求2所述的通式I化合物，其中: B是
5.根据权利要求2所述的通式I化合物,其中:
6.根据权利要求1所述的通式2化合物，其中: B是
7.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Ib化合物来表示，
8.根据权利要求7所述的通式I化合物,其中: B是
9.根据权利要求1所述的通式7化合物，其中:B是
10.根据权利要求1所述的通式7化合物，其中: B是
11.根据权利要求1所述的通式7化合物，其中: B是
12.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Ic化合物来表示，
13.根据权利要求1所述的通式12化合物，其中: B是
14.根据权利要求1所述的通式12化合物，
15.根据权利要求1所述的通式12化合物，其中:
16.根据权利要求1所述的通式12化合物，其中: B是
17.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Id化合物来表示，
18.根据权利要求1所述的通式I化合物，由通式Ie化合物来表示，
19.根据权利要求1-18中的任何一个所述的通式I化合物，其中A是未取代或由下列一或多个基团取代的芳基:卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、OCF3> CF3、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、未取代或取代的杂环基、或O-杂环基。
20.根据权利要求1所述的通式19化合物，其中A是芳基，且芳基可与包含选自0、N或S的一或多个杂原子的未取代或取代的5或6元环烷基环可选地稠合在一起。
21.根据权利要求1-18中的任何一个所述的通式I化合物，其中A是未取代或由下列一或多个基团取代的杂环基:卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳氧基、杂环基或O-杂环基。
22.根据权利要求1-18中的任何一个所述的通式I化合物，其中A是未取代或由下列一或多个基团取代的(C3-C12)-环烷基:卤素、羟基、未取代或取代的(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、硝基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基。
23.根据权利要求1-18中的任何一个所述的通式I化合物，其中A是未取代或由下列一或多个基团取代的(C1-C12)-烷基:卤素、羟基、(C1-C12)-烷氧基、氰基、未取代或取代的(C3-C12)-环烷基、未取代或取代的芳基、或未取代或取代的杂环基；条件是，A不是甲基。
24.根据前述权利要求1-23中的任何一个所述的通式I化合物，选自下列物质: 3-(5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基 )苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5- (4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯 3-(5- (4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸；3-(5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5-(4-(4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5- (4- (4-戊基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5- (4- (4-戊基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5- (4- (3-乙氧基-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5-(4-(3-乙氧基-5-(甲氧基甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5- (4- (4-戊基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5- (4- (2-萘甲酰)苯基)噻唑`-2-基)丙酸； 3-(5- (4- (4-丁氧基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5- (4- (4-丁氧基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5- (4- (2，4-二甲氧苯基亚磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酯； 3-(5- (4- (2，4-二甲氧苯基亚磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸； `2，2-二甲基-3- (5-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酷； `2，2-二甲基-3- (5- (4- (3- (4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸； ` 2，2-二甲基-3- (5- (4- (3- (4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙酸甲酷； 3-(5- (4- (3- (4-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸； 3-(5- (4- (3- (4-甲氧苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (4-甲氧苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸； 3-(5-(4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5-(4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸； 3-(5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯；` 3-(5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸； 3-(5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5-(4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸； 3-(5- (4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5- (4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)噻唑-2-基)-2，2- 二甲基丙酸； 4-(5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5-(4-(3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4- (5-(4-(3- (3，4-二甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (3，4-二甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸；4- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5-(4-(4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (4-戊基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (4-戊基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5-(4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (2，4-二甲氧苯基亚磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (2，4-二甲氧苯基亚磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 3，3-二甲基-4- (5-( 4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酷； 3，3-二甲基-4- (5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-3，3-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-3,3-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-3，3-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-3，3-二甲基丁酸； 4- (5- (4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)噻唑-2-基)-3，3-二甲基丁酸甲酯； 4- (5-(4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)噻唑-2-基)-3，3- 二甲基丁酸； 3，3-二甲基-4- (5- (4- (4-戊基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 3，3-二甲基-4- (5-(4- (4-戊基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (2，4-二甲氧苯基亚磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-3，3-二甲基丁酸甲酷； 4- (5- (4- (2，4-二甲氧苯基亚磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-3，3-二甲基丁酸； 2，2-二甲基-4- (5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酷； 2，2-二甲基-4- (5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5-(4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3- (4-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)y-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸；4-(5- (4- (3- (4-甲氧苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(4-甲氧苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2- 二甲基丁酸； 4-(5- (4- (3- (4-异丙基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4-(5- (4- (3- (4-异丙基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4-(5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4-(4- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)-3H-pyrrol-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4-(5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸； 4-(5- (4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4-(5-(4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)噻唑-2-基)-2，2- 二甲基丁酸； `2，2-二甲基-4- (5- (4- (4-(恶唑-5-基)苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酷； ` 2，2-二甲基-4- (5-(4-(4-(恶唑-5-基)苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； ` 2，2-二甲基-4- (5- (4- (4-苯基噻唑e-2-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； ` 2，2-二甲基-4- (5- (4- (4-苯基噻唑-2-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； 3-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸； ` 2，2-二甲基-3- (5- (4- (3- (4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)恶唑_2_基)丙酸甲酷； ` 2，2-二甲基-3- (5-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)恶唑_2_基)丙酸； 3-(5- (4- (3- (4-氟苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (4-氟苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸； 3-(5- (4- (3- (4-甲氧苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (4-甲氧苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸；` 3-(5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)-2,2-二甲基丙酸； 3-(5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)恶唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5-(4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)恶唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸；` 3-(5- (4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)恶唑-2-基)-2，2-二甲基丙酸甲酯； 3-(5-(4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)恶唑-2-基)-2，2- 二甲基丙酸； 4-(5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4-(5- (4- (3-对甲苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4-(5- (4- (3-对甲苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4-(5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4-(5-(4-(3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸；4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(3- (3-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(3- (4-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5-(4-(3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酷； 4- (5-(4-(3- (2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (2-氯-5-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氯-5-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (3-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(3- (3-氯-2- 氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (4-甲氧基-2-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (4-甲氧基-2-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3-苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3-苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5-(4-(3- (2-氯-6-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酷； 4- (5- (4- (3- (2-氯-6-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5-(4-(3- (4-氯-2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酷； 4- (5-(4-(3- (4-氯-2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (2-氯-6-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氯-6-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (5-氯-2-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (5-氯-2-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (2-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (4-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (4-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(3- (4-氯-2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸；4- (5- (4- (3- (2-氟-5-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氟-5-甲苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5-(4-(3- (2-氟-6-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酷； 4- (5-(4-(3- (2-氟-6-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (3-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(3- (3-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (3，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (3,4- (5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (3, 5- (5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5-(4-(3- (2，6-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2,6- (5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (2，3，4-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2, 3,4- (5- (4- (3- (2，3，4-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3-苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3-苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4-(4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (2-氯苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4- (2-氯苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (5-苯基恶唑-2-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (5-苯基恶唑-2-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (4-甲氧苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (4-氯苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3-苯基脲基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3-苯基脲基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸；4- (5- (4- (3- (2-甲氧苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-甲氧苯基)脲基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (2-氯苯甲酰基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5-(4- (2-氯苯甲酰基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸甲酯； 4- (5- (4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)恶唑-2-基)环己烷羧酸； (Ir, 4r) -4- (3- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸甲酯； (Ir, 4r) -4- (3- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸； (Ir, 4r) -4- (3- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸甲酯； (Ir, 4r) -4- (3- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸； (Ir, 4r)-4- (3- (4- (3-对甲苯基脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸甲酷； (Ir, 4r) -4- (3- (4- (3-对甲苯基脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸；(Ir, 4r) -4- (3- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸甲酯； (Ir, 4r) -4- (3- (4- (3- (3-氯苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸； (Ir, 4r) -4- (3- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)_1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸甲酯； (Ir, 4r) -4- (3- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)_1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸； (Ir, 4r)-4- (3-(4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸甲酯； (Ir, 4r)-4- (3-(4- (4-叔丁基苯甲酰胺基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸； (Ir, 4r)-4- (3- (4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸甲酯； (Ir, 4r)-4- (3- (4-联苯基-4-基甲酰胺基苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸； (Ir, 4r)-4- (3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)苯基)_1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸甲酯； (Ir, 4r)-4- (3-(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)苯基)_1，2，4-恶二唑-5-基)环己烷羧酸； 4- (5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸；4- (5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸钠； .2，2-二甲基-4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酷； .2，2-二甲基-4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； .2，2-二甲基-4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸钠； .2，2-二甲基-4- (5- (4-(哌啶-1-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； .2，2- 二甲基-4- (5-(4-(哌啶-1-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； .2，2-二甲基-4- (5- (4-(吗啉-4-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； . 2，2- 二甲基-4- (5-(4-(吗啉-4-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； .2，2-二甲基-4- (5- (4- (4-甲基哌嗪-1-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； .2，2-二甲基-4- (5- (4- (4-甲基哌嗪-1-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸盐酸 盐；4-(5-(4-(3-(2, 3-二氢苯并[b][l，4] 二恶英 _6_ 基)脲基)苯基)噻唑-2-基)_2，2-二甲基丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3-(2, 3-二氢苯并[b][l，4] 二恶英 _6_ 基)脲基)苯基)噻唑-2-基)_2，2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3- (IH-四唑-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (IH-四唑-5-基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3- (2-甲氧基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-甲氧基乙基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3- (2，3-二氢-1H-茚-2-基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2，3-二氢-1H-茚-2-基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3-环己基-3-甲基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3-环己基-3-甲基脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2- 二甲基丁酸； .2，2-二甲基-4- (5- (4- (3- (3，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酷； .2，2-二甲基-4- (5- (4- (3- (3，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； .2，2- 二甲基-4- (5- (4- (3- (3，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酸钠；.2，2-二甲基-4- (5- (4- (3- (2-(哌啶-1-基)乙基)脲基)苯基)噻唑_2_基)丁酸甲酯； .2，2-二甲基-4- (5- (4- (3- (2-(哌啶-1-基)乙基)脲基)苯基)噻唑_2_基)丁酸； 4- (5- (4- (3-苄基脲)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3-苄基脲)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (4，4-二氟哌啶-1-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酷；4- (5- (4- (4，4- 二氟哌啶-1-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-2，2- 二甲基丁酸；` 2，2-二甲基-4- (5- (4- (4-苯基哌啶-1-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； ` 2，2-二甲基-4- (5- (4- (4-苯基哌啶-1-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸； `2，2-二甲基-4- (5- (4- (4-苯基哌啶-1-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5-(4-(3- (4-氰基苯甲基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4-(5- (4- (3- (2-氟苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸； 4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)胍基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酯； 4-(5-(4-(3- (2-氟苯基)胍基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸； 4-(5- (4- (3- (2-氟苯基)-2-甲基胍基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酷； 4-(5-(4-(3- (2-氟苯基)-2-甲基胍基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸； 4-(5-(4- (2-氰基-3- (2-氟苯基)胍基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸甲酷； 4-(5-(4- (2-氰基-3- (2-氟苯基)胍基)苯基)噻唑-2-基)-2，2-二甲基丁酸； 4-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (3-(对甲苯基)脲基)苯基)_1，3，4-噻二唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3-(对甲苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸； 4-(5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丁酸甲酯； 4-(5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸； 4-(5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丁酸甲酷； 4- (5- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1, 3，4-噻二唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (4-(叔丁基)苯甲酰胺基)苯基)_1，3，4-噻二唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (4-(叔丁基)苯甲酰胺基)苯基)_1，3，4-噻二唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- ([1，I’-联苯基]-4-基羧酰胺基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酸甲酷； 4- (5- (4- ([1，I’ -联苯基]-4-基羧酰胺基)苯基)-1，3，4_噻二唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)苯基)_1，3，4-噻二唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5-(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺基)苯基)_1，3，4-噻二唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1.3，4-恶二唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1.3，4-恶二唑-2-基)丁酸； 4- (5- (4- (3-(间甲苯基)脲基)苯基)_1，3，4-恶二唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3-(间甲苯基)脲基)苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)丁酸 4- (5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1.3，4-恶二唑-2-基)丁酸甲酯； 4- (5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1.3，4-恶二唑-2-基)丁酸； 4-(5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1，3，4-恶二唑-2-基)丁酸甲酷； 4-(5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)丁酸； 4-(3- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸乙酯； 4-(3- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸； 4-(3- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸乙酯； 4-(3- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸； 4-(3- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸乙酯； 4-(3- (4- (3- (2，4_ 二氣苯基)服基)苯基)-1H-卩比唑-1-基)环己烧竣酸； 4-(3- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸乙酷； 4-(3- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸； 4-(3 - (4- (3-(间甲苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸乙酯； 4-(3- (4- (3-(间甲苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)环己烷羧酸； 4-(3- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)丁酸甲酷； 4-(3- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1，2，4_恶二唑-5-基)丁酸； 4-(3- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)丁酸甲酯； 4-(3- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)丁酸； 4-(3- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)丁酸甲酯； 4-(3- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)丁酸； 4-(3- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)丁酸甲酷； 4-(3- (4- (3- (4-氯-2-苯氧基苯基)脲基)苯基)-1, 2，4-恶二唑-5-基)丁酸； 4-(3- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)丁酸甲酯； 4-(3- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)丁酸； 4-(3- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1，2，4-恶二唑-5-基)丁酸甲酯； 4-(3- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)丁酸； 4-(3- (4- (4-氟苯甲酰胺基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯； 4-(3- (4- (4-氟苯甲酰胺基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)-2,2-二甲基丁酸； 4-(3- (4- ([1，I’-联苯基]-4-基羧酰胺基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)-2,2-二甲基丁酸甲酯； 4-(3- (4- ([1，I’-联苯基]-4-基羧酰胺基)苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基)-2,2-二甲基丁酸； 2- (4-(5-(4-(3-(2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸叔丁酯； 2- (4-(5-(4-(3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2(4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸叔丁酯； 2- (4-(5-(4-(3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯； 2- (4-(5-(4-(3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸；2- (4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯；2- (4- (5- (4- (3- (2,4, 2- (4- (5- (4- (3- (3，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯；2- (4- (5- (4- (3- (2,4, 2- (4- (6- (4- (3- (3，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯； 2- (4-(5-(4-(3- (2 ，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (2，4-二氯苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯； 2- (4-(5-(4- (2，4-二氯苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4-(5-(4- (2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酉旨； 2- (4- (5- (4- (2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (3- (3，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯；2- (4- (5- (4- (3- (3,4, 2- (4- (5- (4- (3- (3，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (2-苯基-5-(三氟甲基)恶唑-4-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯； 2- (4- (5- (4- (2-苯基-5-(三氟甲基)恶唑-4-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (5-甲基-2-苯基恶唑-4-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯； 2- (4- (5- (4- (5-甲基-2-苯基恶唑-4-羧酰胺基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4-(5-(4-(3- (2-氟苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯； 2- (4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)硫脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)胍基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酸乙酯； 4-(2- (4- ((5-甲基-1.3，4-恶二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑_5_基)苯胺； 1-(2，4-二氟苯基)-3- (4- (2- (4- ((5-甲基-1.3，4-恶二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(2-氯苯基)-3- (4- (2- (4- ((5-甲基-1.3，4-恶二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(3，5-二氟苯基)-3- (4- (2- (4- ((5-甲基-1.3，4-恶二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(4- (2- (4- ((5-甲基-1.3，4-恶二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2, 4, 5- 二氟苯基)尿素； 1-(4- (2- (4- ((5-甲基-1,3，4-恶二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2, 4, 6- 二氟苯基)尿素；1-(4- (2- (4- ((5-甲基-1.3，4-恶二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3-节基服； ` 2，6-二氟-N- (4- (2- (4- ((5-甲基-1.3，4-恶二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)苯甲酰胺；4-(2- (4- ((3-甲基-1,2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑_5_基)苯胺； 1-(2-氯苯基)-3- (4- (2- (4- ((3-甲基-1,2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(2-氟苯基)-3- (4- (2- (4- ((3-甲基-1,2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(3，5-二氟苯基)-3- (4- (2- (4- ((3-甲基-1,2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(4- (2- (4- ((3-甲基-1,2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2, 4, 5- 二氟苯基)尿素； 1-(2，4-二氟苯基)-3- (4- (2- (4- ((3-甲基-1,2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(4- (2- (4- ((3-甲基-1,2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3-节基服； `2，6-二氟-N- (4- (2- (4- ((3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)苯甲酰胺； 2-氯-N-(4- (2- (4- ((3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)苯甲酰胺； ` 3，5-二氟-N- (4- (2- (4- ((3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)苯甲酰胺； N-乙酰基-2- (4-(5-(4-氨苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酰胺；N-乙酰基-2- (4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酰胺； N-乙酰基-2- (4- (5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酰胺； N-乙酰基-2- (4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己基)乙酰胺； N- (4- (2- (4- (2-乙酰胺基-2-氧乙基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺；1-(2-氯苯基)-3- (4- (2- (4- (2-羟基丙-2-基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(3，5-二氟苯基)-3- (4- (2- (4- (2-羟基丙-2-基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(2，4-二氟苯基)-3- (4- (2- (4- (2-羟基丙-2-基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素；1- (2，4-二氟苯基)-3- (4- (2- (4- (2-羟基-2-甲基丙基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(3，5-二氟苯基)-3- (4- (2- (4- (2-羟基-2-甲基丙基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1-(4- (2- (4- (2-羟基-2-甲基丙基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，5-三氟苯基)尿素； 1-(3，5-二氟苯基)-3- (4- (2- (4- (2-肼基-2-氧乙基)环己基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 4-(2- (4- ((5-甲基-1,3，4-噻二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑_5_基)苯胺； 1-(4- (2- (4- ((5-甲基-1,3，4-噻二唑-2-基)甲基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2, 4, 5- 二氟苯基)尿素； 2-(4- (4- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯； 2- (4- (4- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸； 2- (4- (4- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯； 2- (4- (4- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯； 2- (4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯； 2- (4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酷； 2- (4- (5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸；2- (4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酉旨； 2- (4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸；2- (4- (5- (4- (3- (2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯； 2- (4- (5- (4- (3- (2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸； 2- (4- (5- (4- (3- (2，3，4-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酉旨； 2- (4- (5- (4- (3- (2，3，4-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸；2- (4- (5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酉旨； 2- (4- (5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸；2-甲基-2- (4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸乙酯； 2-(4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯；2- (4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯；2- (4- (5-(4- (3- (2，4- 二氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸乙酯； 2-(4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酷；2-(4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸；2-(4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯； 2-(4- (5-(4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸；2-(4- (5-(4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯； 2-(4- (5-(4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸； 2-(4- (5-(4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯； 2-(4- (5-(4- (3- (2，4- 二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸；2-(4- (5- (4-(3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酷；2-(4- (5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸； 2-甲基-2-(4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙Ife叔丁酷； 2-甲基-2-(4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸； 2- (4- (5-(4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸叔丁酯；2- (4- (5-(4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸； 2-(4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸叔丁酯；2-(4- (5-(4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸； 2-(4- (5-(4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸叔丁酷；2-(4- (5- (4- (3- (2，4- 二氟苯基)脲基)苯基)噻唑_2_基)哌啶-1-基)-2-甲基丙酸； 2-甲基-2- (4- (5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙Ife叔丁酷； 2-甲基-2- (4- (5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)丙酸； 4-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯； 1- (2-氯苯基)-3- (4- (2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)尿素盐酸盐； 4-(5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；1- (2-氟苯基)-3- (4- (2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)尿素盐酸盐； 4-(5- (4- (3- (2，4- 二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯； 1- (2，4-二氟苯基)-3- (4- (2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)尿素盐酸盐； 4-(5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；1- (4- (2-(哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，5-三氟苯基)尿素盐酸盐；1- (2-氟苯基)-3- (4-(2-(1-((三氟甲基)磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1- (2-氯苯基)-3- (4-(2-(1-((三氟甲基)磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1- (2，4-二氟苯基)-3- (4- (2- (1-((三氟甲基)磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1- (4- (2- (1-((三氟甲基)磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，6-三氟苯基)尿素； 1- (4- (2- (1-((三氟甲基)磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，5-三氟苯基)尿素； 1- (2-氯苯基)-3- (4- (2- (1-(甲基磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1- (2-氟苯基)-3- (4- (2- (1-(甲基磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)尿素； 1- (2，4-二氟苯基)-3- (4- (2- (1-(甲基磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)尿 素； 1-(4- (2- (1-(甲基磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，6三氟苯基)尿素； 1-(4- (2- (1-(甲基磺酰)哌啶-4-基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，5三氟苯基)尿素； 3-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸； 3-(5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸； 3-(5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚基-1-羧酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (2，4-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸； 3-(5- (4- (3- (2，6-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚基-1-羧酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (2，6-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸； 3-(5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸； 3-(5- (4- (3- (2，3，4-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (2，3，4-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸； 3-(5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸甲酯； 3-(5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸； 3-(5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸甲酯；3-(5- (4- (3- (3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)金刚烷-1-羧酸； N- (2- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； . 1，1,1-三氟-N- (2- (5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)甲磺酰胺； N- (2- (5- (4- (3_ (3，5_ 二氣苯基)服基)苯基)喔唑_2_基)乙基)-1, 1，1-二氣甲磺酰胺； . 1，1,1-三氟-N- (2- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)甲磺酰胺； . 1，1,1-三氟-N- (2- (5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)甲磺酰胺； . 1，1,1-三氟-N- (2- (5- (4- (3- (4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)甲磺酰胺； I, I, 1-三氟-N- (2- (5- (4- (3-苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)甲磺酰胺； N- (2-(5-(4-(3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-1, I, 1-三氟甲磺酰胺； 2-氯-N- (4-(2-(2-(三氟甲基亚磺酰胺基)乙基)噻唑-5-基)苯基)苯甲酰胺； N- (4- (2- (2-(三氟甲基亚磺酰胺基)乙基)噻唑-5-基)苯基)环己烷甲酰胺； 4-(三氟甲基)-N-(4- (2- (2-(三氟甲基亚磺酰胺基)乙基)噻唑-5-基)苯基)苯甲酰胺； N- (4- (2- (2-(三氟甲基亚磺酰胺基)乙基)噻唑-5-基)苯基)苯甲酰胺； 2-苯基-5-(三氟甲基)-N- (4- (2- (2-(三氟甲基亚磺酰胺基)乙基)噻唑-5-基)苯基)恶唑-4-甲酰胺； I, I, 1- 二氣_N_ (2- (5- (4- (3- (2-氣苯基)硫服基)苯基)喔唑-2-基)乙基)甲磺酰胺； . 1，1,1-三氟-N- (2- (5- (4- (3- (2-氟苯基)胍基)苯基)噻唑-2-基)乙基)甲磺酰胺； . 1，1，1，1，1-二氣-N- (2- (5- (4- (3- (4- (3- (2-氣苯基)服基)苯基)-2-甲基狐基)苯基)噻唑-2-基)乙基)甲磺酰胺； N- (2- (5- (4- (2-氰基-3- (2-氟苯基)胍基)苯基)噻唑-2-基)乙基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N- ((5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； . 1，1，1-三氟-N- ((5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酰胺； N- ((5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)_1，1，1-三氟甲磺酰胺； . 1，1,1-三氟-N- ((5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酰胺； . 1，1,1-三氟-N- ((5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酰胺；N- ((5- (4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)_1，1，1-三氟甲磺酰胺； ` 1，1,1-三氟-N- ((5- (4- (3- (4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酰胺； ` 1，1，1-三氟-N- ((5-(4-(3-苯基脲基)苯基)噻唑-2-基)甲基)甲磺酰胺； 2-氯-N- (4-(2-((三氟甲基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)苯甲酰胺； 4-(三氟甲基)-N- (4- (2-((三氟甲基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)苯甲酰胺； N- (4- (2-((三氟甲基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)苯磺酰胺； 4-(三氟甲基)-N- (4- (2-((三氟甲基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)苯磺酰胺； N- (4- (2-((三氟甲基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)环己烷磺酰胺；` 2，4- 二氟-N- (4-(2-((三氟甲基亚磺酰胺基)甲基)噻唑-5-基)苯基)苯磺酰胺；N- (2- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙-2-基)-1, I, 1-三氟甲磺酰胺； ` 1，1,1-三氟-N- (2- (5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙-2-基)甲磺酰胺； N- (2- (5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙-2-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； ` I, I, 1-三氟-N- (2- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙-2-基)甲磺酰胺； ` 1，1,1-三氟-N- (2- (5- (4- (3- (2，4，6-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丙-2-基)甲磺酰胺； N- (2-(5-(4- (3-环己基脲基)苯基)噻唑-2-基)丙-2-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N- (4-(2-(2-(三氟甲基亚磺酰胺基)丙-2-基)噻唑-5-基)苯基)苯磺酰胺； (2- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯； (2_ (5- (4- (3- (3，5_ 二氣苯基)服基)苯基)喔唑_2_基)乙基)氛基甲酸叔丁酷； (2- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酷； 1- (4- (2- (2-氨乙基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2-氯苯基)尿素盐酸盐； 1- (4- (2- (2_氛乙基)喔唑_5_基)苯基)_3_ (3，5_ 二氣苯基)尿素盐酸盐； 1- (4- (2- (2-氨乙基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，5-三氟苯基)尿素盐酸盐； 4- (5- (4- (3- (2-氯苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基-N-((三氟甲基)磺酰)丁酰胺； 4- (5- (4- (3- (2-氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基-N-((三氟甲基)磺酰)丁酰胺； 4- (5- (4- (3- (3，5-二氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)-2,2-二甲基-N-((三氟甲基)磺酰)丁酰胺； ` 2，2-二甲基-N-((三氟甲基)磺酰)-4- (5- (4- (3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)丁酰胺； 4- (5-(4-(3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 4- (5-(4-(3- (2，4，5-三氟苯基)脲基)苯基)噻唑-2-基)环己烷羧酸； 1- (4- (2- (4- (2-羟基丙-2-基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，5-三氟苯基)尿素； 1- (4- (2- (4- (2-氨基丙-2-基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，5三氟苯基)尿素； 1- (4- (2- (4- (2-氨基丙-2-基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4-二氟苯基)尿素；以及 1- (4- (2- (4- (2-氨基-2-甲基丙基)环己基)噻唑-5-基)苯基)-3- (2，4，5-三氟苯基)尿素； 或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
25.一种药物组合物，由下列物质构成:根据权利要求1-24中的任何一个所述的通式I化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
26.一种用于治疗由二酰基甘油酰基转移酶1(DGATl)介导的疾病或病症的方法，包括给需要治疗的客体施用有效剂量的根据权利要求1-24中的任何一个所述的通式I化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述由DGATl介导的疾病或病症包括肥胖症、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、神经性厌食症、贪食症、恶病质、X综合症、胰岛素抵抗、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎、代谢性酸中毒、酮病、脂肪变性、代谢不良症候群和非酒精性脂肪肝疾病、皮肤病、粉刺、动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心功能衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄、周围血管性疾病和血管狭窄性疾病、粉刺、不孕不育、多囊卵巢综合症或丙型肝炎感染。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述由DGATl介导的疾病或病症包括糖耐量异常、糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、高胆固醇血症、闻甘油二酷血症、闻脂血症或肥胖症。
29.根据前述权利要求26至28中的任何一个所述的方法，其中所述由DGATl介导的疾病或病症是肥胖症。
30.下列物质在治疗由DGATl介导的疾病或病症中的用途:根据权利要求1-24中的任何一个所述的通式I化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述由DGATl介导的疾病或病症包括肥胖症、糖尿病、糖耐量异常、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、神经性厌食症、贪食症、恶病质、X综合症、胰岛素抵抗、低血糖、高血糖、高尿酸血症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎、代谢性酸中毒、酮病、脂肪变性、代谢不良症候群和非酒精性脂肪肝疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心功能衰竭、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌缺血、心肌梗塞、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄、周围血管性疾病和血管狭窄性疾病、粉刺、不孕不育、多囊卵巢综合症或丙型肝炎感染。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述由DGATl介导的疾病或病症包括肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量异常、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、高胆固醇血症、闻甘油二酷血症或闻脂血症。
33.根据前述权利要求30至32中的任何一个所述的用途，其中所述由DGATl介导的疾病或病症是肥胖症。
34.下列物质在制造用于治疗由DGATl介导的疾病或病症的药物中的用途:根据权利要求1-24中的任何一个所述的通式I化合物，或其立体异构体、互变体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
35.通式D化合物:
36.一种用于制备由通式Ia化合物表示的通式I化合物的工艺:
37.一种用于制备由通式Ib化合物表示的通式I化合物的工艺:
38.一种用于制备由通式Ic化合物表示的通式I化合物的工艺:
39.一种用于制备由通式Id化合物表示的通式I化合物的工艺:
40.—种用于制备通式Ie化合物的工艺:
41.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式8表示的通式D化合物的工
42.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式18表示的通式D化合物的工艺:
43.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式29表示的通式D化合物的工艺:
44.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式43表示的通式D化合物的工艺:
45.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式56表示的通式D化合物的工艺:
46.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式66表示的通式D化合物的工艺:
47.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式78表示的通式D化合物的工艺:
48.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式90表示的通式D化合物的工艺:
49.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式100表示的通式D化合物的工艺:
50.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式110表示的通式D化合物的工艺:
51.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式123表示的通式D化合物的工艺:
52.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式134表示的通式D化合物的工艺:
53.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式145表示的通式D化合物的工艺:
54.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式155表示的通式D化合物的工艺:
55.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式166表示的通式D化合物的工艺:
56.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式171表示的通式D化合物的工艺:
57.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式172表示的通式D化合物的工艺:
58.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式179表示的通式D化合物的工艺:
59.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式192表示的通式D化合物的工艺:
60.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式215表示的通式D化合物的工艺:
61.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式215表示的通式D化合物的工艺:
62.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式223表示的通式D 化合物的工艺:
63.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式229表示的通式D化合物的工艺:
64.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式234表示的通式D化合物的工艺:
65.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由通式240化合物表示的通式D化合物的工艺:
66.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式243表示的通式D化合物的工艺:
67.一种用于制备如在权利要求35中所限定的由如下通式249表示的通式D化合物的工艺:
全文摘要
本发明涉及通式1杂环化合物，其所有的立体异构和互变异构形式，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前体药物、羧酸等排物和N-氧化物。本发明也涉及用于制造杂环化合物的工艺以及含有这些杂环化合物的药物组合物。所述化合物及其药物组合物可用于预防和治疗由二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)尤其是DGAT1介导的疾病或病症。本发明还提供一种通过给需要治疗的哺乳动物施用有效剂量的所述化合物或其药物组合物而治疗这类疾病或病症的方法。通式文档编号C07D277/56GK103228633SQ201180052959
公开日2013年7月31日 申请日期2011年8月31日 优先权日2010年9月3日
发明者R·沙玛, K·S·卡达姆, R·D·贾达夫, S·S·卡恩德烈, A·古普特 申请人:皮拉马尔企业有限公司