专利名称：色烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的色烯衍生物以及它们的制备方法，包含这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗中的应用。
背景技术：
T淋巴细胞在移植排斥中、以及以或多或少直接的方式，在自身免疫性疾病的产生中，发挥中心作用。因此，目前的免疫抑制药物作用机制是基于T淋巴细胞活化的抑制。这些免疫抑制剂具有高毒性分布，这是因为它们并不抑制针对淋巴细胞活化的特定通路。T淋巴细胞通过抗原受体(TCR)(其识别被移植器官的主要组织相容性复合物(MHC)作为异物)而被激活。TCR由6个亚单位(亚基)形成，其中的两个(TCRa和TCRP )负责识别结合于抗原肽的MHC，而其余4个(⑶3 Y、⑶3 δ、⑶3 ε和⑶3 ζ )则负责信号转导至淋巴细胞细胞质(综述于 Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P.和 SchameI, ff.ff.(2003) TmmunolRev, 191，38-46)。在由MHC结合TCR以后发生的初始过程之一是src家族的酪氨酸激酶，Lck和Fyn的活化，它们磷酸化⑶3亚单位(亚基)的ITAM基序的酪氨酸，这反过来成为Syk家族(ZAP70和Syk)的酪氨酸激酶的锚定位点。直到最近，它被认为，这是用于信号转导的线性方案，以及来自Syk家族(主要是ZAP70)的激酶，发生发散活化级联(反应)，其导致各种转录因子的活化，包括NFAT，免疫抑制药物环孢霉素A和FK506的靶标(Lin，J.^Pffeiss1A.(2001) J Cell Sci，114，243-244)。若干年前，本发明的发明人发现，为了被激活，TCR经历构象变化，其导致Nck衔接子直接募集至CD3 ε亚单位的富含脯氨酸的序列(PRS) (Gil, D., Schamel, ff.ff., Montoya, Μ., Sanchez-Madrid, F.and Alarcon, B.(2002)Cell, 109,901-912)。研究表明，这种TCR-Nck相互作用是TCR活化所必需的，通过实验其涉及Nck的氨基末端SH3.1结构域(其结合于⑶3 ε )的过度表达，以及通过在T淋巴细胞中引入ΑΡΑ1/1抗体，其结合于PRS并阻断它。另一方面，最近描述了，Nck是针对响应于TCR 的刺激的 T 淋巴细胞活化所必要的(Roy, E., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D.,Nabti, D., Kiiblbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., Leithauser, F., Moiler,P., Bladt, F., Hammerling, G., Arnold, B., Pawson, T., and Taruf i, A.(2010) Proc NatlAcad Sci USA, 107，15529-15534)。因此，希望的是提供新化合物，其能够抑制在T淋巴细胞中的TCR-Nck相互作用，并且其是药物的良好候选物。化合物应显示良好的活性(在体内药理试验中)，良好的口服吸收(当它们被口服给予时)，以及是代谢稳定的，并具有有利的药物代谢分布。另外，化合物不应是毒性的并具有有限的副作用
发明内容
本发明的一个方面涉及化学式I的化合物:
权利要求
1.一种化学式I的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，每个R1和R3独立地表示氢、CV4烷基、卤代CV4烧基、Cu烧氧基、齒素或Cy2。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中，每个R1独立地表示氢、Cy烷氧基或Cy2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，每个R3独立地表示Cy烷基、卤代Cu烧基或齒素,优选齒代Cu烧基或齒素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，R2表示氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，Cy1表示饱和的或部分不饱和的5或6元单环杂环，通过任何可用的N原子所述单环杂环被合并于分子的其余部分，其中Cy1可以包含选自N、O和S的I或2个杂原子，其中所述环的C或S的一个或多个原子可以被氧化以形成基团CO、SO或SO2,并且其中Cy1可选地由一个或多个R4取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，Cy1表示以下基团:
8.根据权利要求6或7中任一项所述的化合物，其中，Cy1表示以下基团:
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中每个Cy2独立地表示苯基或5或6元芳环，通过任何可用的C或N原子所述苯基或5或6元芳环可以被连接至分子的其余部分，其中Cy2包含选自N、0和S的1或2个杂原子，其中所述环的C或S的一个或多个原子可以被氧化以形成基团CO、SO或SO2,并且其中Cy2可选地由一个或多个R4取代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，每个R4独立地表示Ci_4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基或卤素。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，n表示0或1。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中，m表示1。
13.—种药物组合物，包含根据权利要求1至12中任一项所述的化学式I的化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化学式I的化合物或其药用盐在制备用来治疗由在T淋巴细胞中的TCR-Nkc相互作用介导的疾病的药剂中的应用。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化学式I的化合物或其药用盐在制备用于治疗选自以下的至少一种疾病的药剂中的应用:移植排斥；免疫性疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病；神经变性疾病；以及增生性疾病。
16.根据权利要求15所述的化学式I的化合物的应用，其中，所述疾病选自移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、银屑病、I型糖尿病、糖尿病并发症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、肥大细胞介导的过敏性反应、白血病、淋巴瘤、以及与白血病和淋巴瘤相关的血栓栓塞性和过敏性并发症。
17.一种制备根据权利要求1所述的化学式I的化合物的方法，包括: Ca)使化学式II的化合物与化学式III的化合物反应
全文摘要
本发明涉及具有化学式(I)的色烯衍生物，在说明书中提供了各种取代基的含义。这些化合物可用作在T淋巴细胞中TCR-Nck相互作用的抑制剂。
文档编号C07D311/58GK103189367SQ201180052704
公开日2013年7月3日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年9月28日
发明者巴尔宾诺·若泽·阿拉尔肯桑切斯, 安杰尔·梅塞古尔佩普赫, 安东尼奥·莫雷亚莱德利昂, 奥尔多·乔治·博罗托雷韦尔塔, 伊雷妮·阿扎哈拉·阿雷利亚诺罗约, 阿尔穆德纳·佩罗纳雷克纳, 埃斯特·卡拉斯科罗梅罗 申请人:西班牙高等科研理事会