专利名称：：作为dgat抑制剂的二唑衍生物的制作方法作为DGAT抑制剂的嗯二唑衍生物本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A):二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物；其制备方法；含有其作为活性成分的药物组合物；治疗与DGAT1活性相关的疾病状态的方法；其作为药剂的用途；和其在制备用于抑制温血动物(如人)DGAT1的药剂中的用途。特别地，本发明涉及用于治疗温血动物(如人)中II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的化合物，更特别涉及这些化合物在生产用于治疗温血动物II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的药剂中的用途。脂酰CoA:二跣基甘油酰基转移酶(DGAT)发现于细胞的微粒体部分。其通过促进脂肪脂酰CoA对甘油二酯的酰化作用来催化磷酸甘油途径的终反应，导致甘油三酯的生成，所述磷酸甘油途径被认为是细胞中甘油三酯合成的主要途径。尽管不清楚DGAT对于甘油三酯合成是否为限速性的，但其催化所述途径中唯一保证生成该类型分子的步骤〖Lehner&Kuksis(1996)Biosynthesisoftriacylglycerols(甘〉、由三酉旨^f生物合成).Prog.LipidRes.35:169-201]。已经克隆并鉴定了两种DGAT基因。所编码的两种蛋白质虽然不具有序列同源性，但都催化相同的反应。因为其类似于脂酰CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因，因而从序列数据库检索中识别了DGAT1基因。[Cases等(1998)IdentificationofageneencodinganacylCoA:diacylglycerolacyltransferase，akeyenzymeintriacylglycerolsynthesis(编码乙酰CoA:甘油二酯酰基转移酶(甘油三酯合成中的关键酶)的基因的识别).Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:13018-13023]。已经在许多哺乳动物组织(包括脂肪细胞)中发现了DGAT1活性。因为以前缺乏分子探针，很少了解有关DGAT1的调节。已知DGAT1在脂肪细胞分化过程中被显著上调。在基因敲除小鼠中的研究已经表明，DGAT1活性调节剂在II型糖尿病和肥胖症的治疗中将是有价值的。DGAT1敲除的(Dg^r勺小鼠是可以生存的，并能够合成甘油三酯，由正常禁食血浆甘油三酯水平和正常脂肪组织组成所证明。Dg加/;小鼠具有比野生型小鼠少的基线(atbaseline)脂肪组织，并且抗饮食诱导的肥胖症。在正常和高脂肪饮食中，DgW,-小鼠中的代谢速率都比野生型小鼠高20。/。。[Smith等(2000)ObesityresistanceandmultiplemechanismsoftriglyeridesynthesisinmicelackingDGAT(缺乏DGAT的小鼠中的肥胖抵抗和甘油三酯合成的多种机制).NatureGenetics25:87-90]。Dga"^小鼠增加的能量支出是部分因为其增加的体力活动。Dga";小鼠还表现出增加的胰岛素敏感度和增加20%的葡萄糖处理率。与脂肪量下降50%相一致，Z)gW,小鼠中的来普汀(Leptin)水平下降50%。当Dg加/;小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠表现出ob/ob表型[Chen等(2002)IncreasedinsulinandleptinsensitivityinmicelackingacylCoA:diacylglycerolacyltransfemse(缺乏脂酰:二甘油酯酰基转移酶的小鼠中增加的胰岛素和来普汀敏感度)J.Clin.Invest.109:1049-1055],表明Dga"^表型需要完整的来普汀途径。当小鼠与Agouti小鼠杂交时，发现体重降低，且具有正常的葡萄糖水平以及与野生型agouti或ob/ob/Dga";小鼠相比降低70%的胰岛素水平。将来自Dga"—,小鼠的脂肪组织移植至野生型小鼠，使这些小鼠具有对饮食诱导的肥胖症的抗性和改善的葡萄糖代谢[Chen等(2003)ObesityresistanceandenhancedglucosemetabolisminmicetransplantedwithwhiteadiposetissuelackingacylCoA:diacylglycerolacyltransferase(缺乏脂酰CoA:二酰基甘油酰基转移酶的白色脂肪组织移植的小鼠中肥胖症抗性和提高的葡萄糖代谢)J.Clin.Invest.I11:1715-1722]。国际专利申请WO2004/047755(Tularik和JapanTabacco)描述了稠合的二环含氮杂环，其是DGAT-1的抑制剂。JP2004-67635(OtsukaPharmaceuticals)描述了噱唑酰胺取代的苯基化合物，其进一步用膦酸烷基酯取代，并且其抑制DGAT-l。WO2004/100881(Bayer)描述了用咪唑、噁唑或蓬唑取代的联苯基氨基化合物，其抑制DGAT-l。相应地，本发明提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其中R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选的取代基是选自基团隱za、基团-X2-(CR3R4)q-Za、基团-X2-(CR3R4)a-X3-Za、基团-(CR3R4)aX3-Za和基团Rf的一个或多个基团；W选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(0)NH4^C(0)(CRARB)k-;K为0至4;RA和RB独立选自氬和(1-4C)烷基，和/或两个基团RA和/或Rb结合在一起形成(3-8C)环烷基环；Y是直接键(directbond)或者基团(CR5R6)s或-X6(CR5R6)t-,其中RS和RS各自独立选自氢、(l-4C)烷基、羟基、卣素、卣代(1-4C)烷基、氨基、(l-4C)烷M、氰基(1-4C)烷氧基、(l-4C)卤代烷氧基或(l-4C)烷基CONH-，s是从1至6的整数并且t是从1至6的整数，条件是基团-X6(CR5R6)"々X6原子连接至W基团并且单一sp3杂化(hybridised)碳原子不带有两个或多个连接至杂原子的键，除非所述杂原子是卤素；W是任选取代的芳基、任选取代的(3-8C)环烷基、任选取代的(5-12C)二环烷基、任选取代的(6-12C)三环烷基或任选取代的杂环基团，其中任选的取代基是选自基团-Z、基团-X-(CR7R8)U-Z、基团-X-Cd^R^-Xi-Z或基团-(CJ^RS)vX、Z和基团Rf的一个或多个基团；Z和Za独立选自烃基或杂环基团或其组合，其中基团Z和ZM壬选地在任何可用原子上被选自Rf的一个或多个基团或者被基团-X^CI^R^bR11所取代；X、X1、X2、X3、乂6和X是独立选自-C(0)x-、-O-、画S(O)y、-NR12-、-C(0)NR12-、-OC(0)NR12-、-CH=NO-、-NR12C(0)x-、-NR12CONR13-、-5(0)2^112-和-服125(0)2-的连接基团，其中x是l或2的整数，y是0、l或2，且E^和R"独立选自氢或(1-6C)烷基；u和q独立选自0或从1至6的整数；v、a和b独立选自从1至6的整数；R3、R4、R7、R8、R9和R"各自独立选自氢、(l-4C)烷基、羟基、卣素、卣代(1-4C)烷基、氨基、氰基(1-4C)烷M^、(l-4C)卤代烷氧基、(l-3C)烷基CO丽-、羧基和羧酸模拟物(carboxylicacidmimic)或其生物电子等排体；Rf和RU在各自出现时独立选自卤素、卤代Cw烷基、氰基、硝基、C(0)nR14、羧酸模拟物或其生物电子等排体、OR14、S(0)mR14、OS(0》R14、NR15R6、C(0)NR15R16、OC(0)NR15R16、-CH=NOR14、-NR15C(0)nR14、-NR14CONR15R16、-N=CR15R16、S(0)2NR15R16和-NR15S(0)2R16,其中R14、R"和R"独立选自氢或任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R"和R"与其连接的氮原子一起形成具有3至IO个原子的任选取代的环，其任选含有其他杂原子，如S(O)m、氧和氮；n是1或2,m是0或1或2。对烃基或杂环基团R"、R"和R16的适合的任选取代基包括卤素、卤代(1-4C)烷基(如三氟甲基、二氟甲基或氟甲基)、巯基、羟基、(l-6C)烷氧基、氧代、杂芳氧基、链烯氧基、炔氡基、烷氧基烷氣基(如(1-4C)烷氧基(2-4C)烷M0、芳氧基(其中芳基可以被卤素、M、硝基、羟基(1-4C)烷基、卣代(1-4C)烷基、M、(l-4C)烷H^、(l-4C)卣代烷氡基、(l-3C)烷基C0NH-、氯基或羧酸4莫拟物或其生物电子等排体所取代)、氰基、硝基、氨基、一-或二-烷基M(如一-或二(l-4C)烷基氨基)、烷基M氣基(如(1-4C)烷基絲羰基)、將基(例如羟基亚胺基或烷氧基亚胺基)、氛基曱酰基、羧基或羧酸才莫拟物或其生物电子等排体或者S(0)mR17，其中m如上所定义，并且R"是烷基(任选被选自羟基、卣素、M、氰基、(l-3C)烷基CONH-、M或羧酸模拟物或其生物电子等排体的一个或多个基团所取代)、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(l-6C)烷基M羰基、卤代(1-6C)烷基(如三氟曱基)、(l-6C)烷基硫酰基和(l-6C)烷基亚硫酰基。杂环基团R14、R"和R"还可以任选被一个或多个烃基如(1-4C)烷基所取代。在本说明书中，术语"烷基"包括直链或支链的烷基，但是指个体烷基如"丙基"时则仅针对直链形式。类似的规定适用于其他一般术语。除非另有说明，术语"烷基"有利地指具有1至IO个碳原子、适合为1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的链。在本说明书中，术语"烷氧基"指与氧原子连接的如本文之前所定义的烷基。应该理解，除非另有规定，任何基团上的任选取代基可以连接至任何可用的适合原子，包括杂原子，条件是其不因此季碱化(quatemised)。在本说明书中，术语"杂原子"指非碳原子，如氧、氮或硫原子。另外，当杂原子可具有单价时，其可以包括卣素。术语"链烯基"和"炔基"指不饱和的直链或支链结构，除非另有规定，其含有例如2至10、优选2至6个碳原子。环状部分(如环烷基和环烯基)在本质上相似，-f旦具有至少3个^^友原子。(l-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。(l-6C)烷基的实例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基、异戊基、1-2-二曱基丙基和己基；(2-6C)链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基丙烯基和己烯基；链烯氧基的实例包括乙烯氧基、丙烯氡基、异丙烯氡基、2-戊烯氧基、3-戊烯^、4-戊烯絲、2-曱基丙烯氧基和己烯lL^;(2-6C)t絲的实例包括乙炔基、丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基和己炔基；炔lL基的实例包括乙炔氧基、丙炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基和己炔氧基；(l-4C)烷氧基的实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氡基；(l-6C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和戊氧基；烷氧基烷氧基的实例包括(l-4C)烷氧基(2-4C)烷M^，如曱I^乙M^和乙氧基乙氧基；(3-8C)环烷基的实例包括(3-6C)环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、环庚基和环辛基；(5-12C)二环烷基的实例包括降冰片基(norbornyl)、二环[2,2，2]辛烷、十氢萘基(decalinyl)(二环[4,4,0]癸基(顺式和反式)、二环[5,3,0]癸基和八氢茚基基(hydrindanyl)(二环[4,3，0]壬基)；(6-12)三环烷基的实例包括金刚烷基(adamantyl)(三环[3,3,l,l]癸基)、homoadamantyl(三环[4,3,1,1]十一烷基)和全氢菲(perhydrophenanthrene)的异构体；卣素的实例为氯、溴和氟；卤代(1-6C)烷基的实例包括卤代(1-4C)烷基(如氯甲基、氟乙基、氟曱基、氟丙基、氟丁基、二氯甲基、二氟曱基、1,2-二氟乙基和l，l-二氟乙基)以及全卣代(l-6C)烷基和全卣代(l-4C)烷基(如三氟曱基、五氟乙基和七氟丙基)；卣代(l-6C)烷氧基的实例包括卣代(l-4C)烷氧基(如氯曱lL4、氟乙氧基和氟甲氧基、二氟曱氧基)以及全卣代烷氧基(如五氟乙氧基、三氟甲氧基和七氟丙氧基)；羟基(1-6C)烷基的实例包括羟基(1-4C)烷基，如羟甲基、l-羟乙基、2-羟乙基和3-羟丁基；M(1-4C)烷氧基的实例包括氰基曱氡基、1-氰基乙氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基丁氧基;羧基(1-6C)烷基的实例包括羧基(1-4C)烷基，如羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基；(l-6C)烷基羰基的实例包括(1-4C)烷基羰基，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基；(l-6C)烷基羰基氧基的实例包括(1-4C)烷基羰基氧基，如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基；(l-6C)烷氧基羰基的实例包括(1-4C)烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；(l-6C)烷基硫基的实例包括曱硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和丁硫基；(l-6C)烷基亚硫酰基的实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基和丁基亚硫酰基；(l-6C)烷基硫酰基的实例包括甲硫酰基、乙硫酰基、丙硫酰基、异丙硫酰基和丁硫酰基；(l-6C)烷氣基硫酰基的实例包括甲氧基硫酰基、乙氧基硫酰基、丙氧基硫酰基、异丙氧基硫酰基和丁氧基硫酰基；(l-6C)烷基羰基氨基的实例包括(1-4C)烷基羰基氨基[(1-4C)烷基CONH-](如叔丁基羰基M)和(l-3C)烷基CONH-(如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基和异丙基羰基氨基)；(l-6C)烷基氨基羰基的实例包括(1-4C)烷基氨基羰基，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基M羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基M羰基的实例包括二(1-4C)烷基氨基羰基，如二甲基絲羰基、N-曱基-N-乙基M羰基、二乙基M享緣、N-曱基-N-丙基氨基羰基和二异丙基氨基羰基；一烷基氨基的实例包括(1-4C)烷基氨基，如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和叔丁基氨基；二烷基氨基的实例包括二(1-4C)烷基M，如二甲基M、二乙基絲、N-曱基-N-乙基氨基、N-曱基-N-丙基氨基和二异丙基氨基；烷基基团的提及包括芳香族碳环基团(如苯基和萘基)以及部分芳香族基团(如茚基和茚满基)。术语"杂环基"或"杂环的"包括饱和或不饱和的环，其可以是芳香环、非芳香环或部分芳香族的，例如，含有3至20、适合为4至IO个环原子，其中至少一个是杂原子，如氧、硫或氮。其可以是单环系统或二环系统，其中一个或两个环都可以是々包和或不々包和的，例如，其可以是芳香族的。特别地，二环系统将包括稠合的5,6-元环或6,6-元环。这类基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、p塞唑基、四唑基、噁唑基、异嚼哇基、p比哇基、吡咬基、嘧"絲、p比溱基、哒。秦基、三口秦基、W咮基、喹啉基、异喹啉基(iosquinolyl)、唤喔淋基、苯并p塞唑基、苯并Pl唑基、苯并遙呤基和苯并吹喃基。例如，当"杂环基"或"杂环的"是单环时，其选自哌咬基、哌漆基、吗啉代、斩L代吗啉代(thiomorpholinoX及其不同形式(versions),其中硫原子^^支氧化为SO或S02)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、喊哇基、异嗯唑基、吡唑基、吡咬基、嘧咬基、吡溱基、哒溱基和三溱基；并且特别选自哌咬基、哌溱基、吗啉代、硫代吗啉代(及其不同形式(versions),其中硫原子被氧化为SO或SO。、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、p塞峻基、噁唑基、异噁哇基、吡哇基、吡咬基、嘧咬基、吡。秦基和p达嗪基》例如，当"杂环基"或"杂环的"是二环时，其选自p引哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基和苯并吹喃基。"杂芳基"指具有芳香族特征的上述那些杂环基团。杂芳基单环的实例包括吹喃基、p塞卩分基、吡咯基、咪哇基、三唑基、p塞唑基、四喳基、嗨唑基、异嚼唑基、吡唑基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、三口秦基和峻溱基；更适合的实例包括呋喃基、瘗吩基、吡咯基、咪哇基、噻唑基、嗯唑基、异噁喳基、吡哇基、吡咬基、嘧咬基、吡溱基和峻溱基。术语"芳烷基"指芳基取代的烷基，如节基。本说明书使用的其他表达包括"烃基"，其指包含碳和氢原子的任何结构。其可以环或链或组合排列，在组合中，环结合至链或其他环或者稠合至其他环。通常，烃基含有1至20个碳原子，例如1至12个碳原子。其可以是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳链烯基、芳炔基、环烷基或环烯基，其中任何环部分(如芳基、芳烷基、环烷基或环烯基)任选经烷基、链烯基、炔基和/或其他环部分所取代，并且其中任何烷基、链烯基或炔基任选经环烷基或环烯基取代。术语烃基所包括的环和链的适合组合包括a)连接至(1-6C)烷基的环己基(特别是环己基甲基或环己基乙基)；b)通过直接键或(1-6C)烷基连接体连接至第二环己基或环戊基的环己基；c)通过直接键或(1-6(3)烷基连接体连接至第二苯基的苯基；d)通过直接键或(1-6C)烷基连接体连接至苯基的(3-8C)环烷基(如环己基或环戊基)。烃基和杂环基团的"组合"的提及指含有连接至一个或多个烃基的一个或多个杂环基团的部分。烃基和杂环基团的适合组合包括连接至烃基(如(l-6C)烷基和/或(3-8C)环烷基；特别是(1-6C)烷基)的杂环基(如吗啉代、硫代吗啉代、哌溱基或哌p定基)。除非另有规定，表达"囟代烷基"指带有至少一个取代卣素的烷基。其包括全卤代基团，其中所有的氢原子被卤素(如氟)所取代。类似的规定适用于"卣代烷lL^"。应该理解，除非另有规定，任何基团上的任选取代基可适合连接至任何可用原子，包括杂原子，条件是其不应此被季碱化。当任选的取代基选自"0、1、2或3"个基团时，应该理解，该定义包括所有选自一种规定基团的取代基或者选自两种或多种规定基团的取代基。类似的规定适用于选自"0、l或2"个基团和"1或2"以及任何其他类似基团的取代基。例如，取代基可以存在于烷基上的任何适当位置。因此，羟基取代的(1-6C)烷基包括羟基甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。为避免疑问，应该理解，在本说明书中，当通过"上文所定义的，，或"此前定义的"来定性基团时，所述基团包括第一次出现且最广泛的定义，以及对该基团的每一个和全部具体定义。应该理解，当取代基包括在烷基链上的两个取代基且其中两个取代基通过杂原子连接时(例如两个烷氧基取代基)，那么这两个取代基不是在所述烷基链的相同碳原子上的取代基。除非另有说明，对特定基团的适合的任选取代基是针对本文相似基团所描述的那些取代基。式(I)的化合物可以生成稳定的酸或碱盐，并且在这种情况下，化合物作为盐的给药可能是适合的，并且可以通过如下所述的那些常规方法来制备药学可接受的盐。适合的药学可接受的盐包括酸加成盐，如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、a-甘油磷酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较不优选地)溴酸盐。与磷酸和硫酸生成的盐也是适合的。另一方面，适合的盐是碱盐，如碱金属盐(例如钠)、碱土金属盐(例如4丐或镁)、有机胺盐(例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二千基胺、N,N-二卡基乙基胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基d-葡萄糖胺)和氨基酸(如赖氨酸)。根据带电官能团的数目和阳离子或阴离子的价，可以有超过一个的阳离子或阴离子。优选的药学可接受的盐是钠盐。然而，为了有利于在制备过程中分离盐，不论是否为药学可接受的，在选定溶剂中较少溶解的盐可以是优选的。在本发明范围内，应该理解，式(I)的化合物或其盐可以表现出互变异构现象，并且本说明书中的式图可仅表示一种可能的互变异构形式。应该理解，本发明包括抑制DGAT1活性的任何互变异构形式而不仅限于式图中所采用的任何一种互变异构形式。现有技术已知的各种形式的前药。这类前药衍生物的实例参见a)DesignofProdmgs(前药设计)，H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和MethodsinEnzymology(酶学方法)，Vol.42,p.309-396,K.Widder等人编辑(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment(药物i殳计与发展的教科书)，Krogsgaard國Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章"DesignandApplicationofProdrugs(前药的i殳计与应用)"，H.Bundgaardp.113-191(1991);c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews(高级给药综述),8，1-38(1992);d)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences(药物科学杂志)，77,285(1988);和e)N.Kakeya等，ChemPh纖Bull,32,692(1984)。这类前药的实例是本发明化合物的在体内可裂解的酯。例如，含有羧基的本发明化合物的体内可裂解的酯是药学可接受的酯，其在人或动物体内裂解生成母体酸。适合的药学可接受的羧基酯包括(1-6C)烷基酯，例如曱基或乙基；(l-6C)烷氧基曱基酯，例如曱氧基甲基；(l-6C)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基；酞基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如l-环己基羰基氧基乙基；1,3-二氧戊环-2-基曱基酯，例如5-甲基-l,3-二氧戊环-2-基曱基；(l-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如l-甲氧基羰基氧基乙基；氨基羰基甲基酯及其一-或二-N-((l-6C)烷基)不同形式，例如N,N-二曱基^J^緣甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以生成在本发明化合物的任何羧基上。例如，含有羟基的本发明化合物的体内可裂解的酯是药学可接受的酯，其在人或动物体内裂解生成母体羟基。适合的药学可接受的羟基酯包括(l-6C)烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中苯基可以经氨基曱基或N-取代的一-或二-(l-6C)烷基氨基曱基所取代，例如，4-M甲基苯甲酰基酯和4-N,N-二甲基M曱基苯甲酰基酯。本领域技术人员将理解，式(I)的某些化合物含有不对称取代的碳和/或硫原子，并因此可以旋光形式以及以外消旋形式存在和分离。一些化合物可以表现出多晶现象。应理解，本发明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构体形式或其混合物，其形式具有有效抑制DGAT1活性的性质，现有技术公知如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过从旋光起始原料的合成，通过手性合成，通过酶法拆分，通过生物转化，或者通过使用手性固定相的色谱分离)以及如何通过下述标准测试来测定抑制DGAT1活性的效力。还应理解，例如，式(I)的某些化合物及其盐可以溶剂化和未溶剂化的形式存在，如水化形式。应理解，本发明包括抑制DGAT1活性的所有这类溶剂化形式。如前所述，我们发现了具有良好DGAT1抑制活性的一系列化合物。总体上，其具有良好的物理和/或药代动力学性质。下述化合物具有优选的药学性质和/或物理性质和/或药代动力学性质。本发明的特定方面包括式(I)的化合物或其盐(特别是药学可接受的)，其中上述任何基团/取代基具有之前定义的值或任何下述值(其可使用上文或下文7〉开的任何适当的定义和实施方案)在本发明的一个实施方案中提供了式(I)的化合物，在替代实施方案中提供了式(I)化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。在进一步实施方案中提供了式(I)化合物的前药。在进一步实施方案中提供了式(I)化合物前药的盐，特别是药学可接受的盐。一方面，W是任选取代的芳基，如任选取代的苯基或萘基。另一方面，R1是任选取代的杂芳基，例如任选取代的单环杂芳基，如吡咬基、p塞吩基或异瞎唑基，或者任选取代的二环杂芳基，如吲哚基、喹喔啉基、苯并噻呤基或苯并呋喃基。另一方面，R选自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、异嚼哇基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和喹喔啉基。R1的适合任选取代基包括独立选自Rf或(l-6C)烷基(如曱基、乙基或叔丁基)的基团。针对I^上的取代基的Rf的具体值包括卣素、硝基、氰基、C(0)nR"或OR14,其中1114如上所定义，并且特别是芳基(如苯基)、芳烷基(如千基)或任选经卤素取代的(1-6C)烷基(如甲基、异丙基和二氟曱基)。其中R1被基团-X2-(CR3R4)q-Z3、基团-X2-(CR3R4)a-X3-Za或基团-(CR3R4)VX3-Za所取代，R3和R4适合为氢。更适合的R1取代基包括卣代(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、苄基氧基、M、硝基和卤代(1-4C)烷氧基(如二氟甲M0。W选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-和-C(O)(CRARB)k-;一方面，W是-C(O)-。另一方面，W是-C(O)(CRARB)k-。在该方面，适合地，k是l且RA和RB独立地为氢或甲基。在该方面的另一实施方案中，k是l，并且rA和rB—起形成坏丁基、环戊基或环己基环。适合地，W选自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中RA和RB—起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环)。在优选实施方案中，Y是直接键。其中YA^团-XS(CR5116)。XS适合为氧，且t优选为从2至6的整数。或者，YM团(CH2)s或更优选为-0(CH2)t-，其中s是从1至6的整数且t为从2至6的整数，特别地，s或t为3。当f为未取代的芳基、未取代的(3-8C)环烷基、未取代的(5-12C)二环烷基或未取代的(6-12C)三环烷基时，Y优选不是直接键。R2适合为取代的苯基或取代的杂芳基。在另一实施方案中，R2适合为取代的(3-8C)环烷基(特别是环己基)、取代的(5-12C)二环烷基(如降水片基)或取代的(6-12C)三环烷基(如金刚烷基)。当112是坤皮取代的基团，其适合净皮下述至少一个和任选超过一个取代基所取代基团-Z、基团-X-(CR7R8)u-Z、基团-X-(CR7R、-XLz或基团-(CI^R8)vXLz，其中一个或多个其他取代基可以选自面素、氰基、硝基、氨基、羟基或卣代(1-6C)烷基。在一个实施方案中，112被Z取代。基团Z或Za的具体实例包括子式(subformula)(x)、(y)或(z)其中环A或A'各自独立选自任选取代的杂环、任选取代的环烷基环或任选取代的芳环，每个R^为任选取代的(1-6C)烷基、任选取代的(2-6C)链烯基或任选取代的(2-6C)炔基，且R61为任选取代的(1-6C)亚烷基、任选取代的(2-60)亚链烯基或任选取代的(2-6C)亚炔基。适合地，基团A、A'、R^和R"的任选取代基为各自出现时独立选自Rf的基团。一方面，Z是上述子式(x)的基团。在该方面的一个实施方案中，环A选自吗啉代、哌溱基(特别是N-乙酰基哌。秦基)和环己基(任选适合用(l-4C)烷基所取代，所述(1-4C)烷基经羧基烷基或其曱基酯所取代)。在一个实施方案中，RS是子结构(a)的5-或6-元芳环(a)Z1、Z2、Z3和z4独立选自-CH-、-CRZ-或选自O、S、N(R50)r的杂原子，其中r根据芳环的需要为0或1，并且R"是氢或Cw烷基，且ZA还可以是直接键，R62狄团-Z、基团-X-(CR7R8)u-Z、基团-X-(CR7R8)v-X、Z或基团-(CR7r8)vXLz，其中Z、X、X1、R7、R8、u和v如上所定义的，每个Rz独立选自卣素、氰基、硝基、M、羟基、卣代(1-6C)烷基、基团-z、基固-x-(cr7rs)u-z、基困-x-(cr7r8)v-x、z或基团-(CR7r8》X、Z，其中Z、X、X1、R7、R8、u和v如上所定义的。适合地，当乙4是直接键时，^或ZZ的一个是杂原子，特别是氧或石克。优选地，24不是直接键。在该情况中适合地，Z"和ZS独立选自-CH-、-CRZ-或氮原子。Z1适合为-CH-基团。Z1、Z2、z3和z4适合为-CH-。!^和RS适合为氢。一方面，Rz选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基和卤代(l-6C)烷基。Rz适合为卣素，如氟。另一方面，Rz选自基团-Z、基团-X-(CR7R8)U-Z、基团-X誦(CR7R8)v-X、Z或基困陽(CR7r8)vX]-Z。在替代实施方案中，W是环烷基，如子式(b)的环己基(b)其中1162如上所定义的，且Ra、Rb、Re和Rd独立选自氢或基团如上所定义的RZ。在一个实施方案中，Ra、Rb、Re和Rd全部为氢。在另一实施方案中，R"是二环，其可以是二环芳环或二环杂环。例如，112包括稠合的6,6-元环或稠合的5,6-元环，所述环的一个或两个可以是不饱和的。这类环的实例包括苯并咪唑(优选通过苯环连接至基团-Y-NH-)、茚满基、茚基。特别适合的二环是部分饱和的，以使连接至基团-Y-NH-的环是饱和的并且其稠合至芳香环。这类环的具体实例包括茚满基环，如2-茚满基。特别地，子式(a)或(b)中的R"A^团Z。Z适合为芳基、杂环基或环烷基，其任何一个任选由独立选自Rf或(l-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基的基团所取代。而且，Z适合为苯基或苯基(1-6C)烷基(如苄基)。另一方面，Z为杂环基，其任选由独立选自Rf或(l-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基的基团所取代。在该方面，Z适合选自吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基和N-取代的哌嗪子基；特别地，Z是吗啉代或N-乙跣基哌溱子基。优选地，Z祐:选自Rf的基团或:f皮(l-6C)烷基取代，所述(1-6C)烷基经选自Rf的基团所取代。选自Rf的这类基团的具体实例包括C(0)2R14或羧酸模拟物或其生物电子等排体、C(0)NR"R16或-NR15C(0)nR14,R14、R"和R"如上所定义的。一方面，W选自任选取代的苯基和吡啶基，特别是苯基和3-吡啶基(相对于至酰胺氮的键合)。该方面中适合的任选取代基包括氟和/或选自吗啉代、N-酰基哌嗪、3-(羧基甲基)环己基和3-(甲氧基羰基甲基)环己基的一个取代基。本发明的一个方面提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其为式CIA)的化合物0A)其中XA是CH或N，R"是卤素，特别是氟，且W和R如前文对任何方面或实施方案中的式(I)化合物所定义的。W适合选自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(o)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中1^和RB—起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环)；且W选自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、异嗨哇基、吲咮基、苯并瘗p分基、苯并呋喃基和喹喔啉基，其中适当的对R1的任选取代基包括卤素(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、苄基氧基、氰基、硝基和卤代(l-4C)烷氣基(如二氟甲氧基)。在本发明一个实施方案中提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其为式(IB)的化合物0(ib)其中xa是CH或N(特别是CH),rza是卣素(特别是氟)，且w和W如前文对任何方面或实施方案中的式(I)化合物所定义的。w适合选自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中ra和rb—起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环)；且W选自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、异嗯唑基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和喹喔啉基，其中适当的对R1的任选取代基包括卤素(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、苄基氧基、tt、硝基和卤代(1-4C)烷氧基(如二氟曱氧基)。在本发明一个实施方案中提供了式(I)的化合物或其盐或前药，其为式(IC)的化合物(ic)其中XA是CH或N(特别是CH)，RZA是卣素(特别是氟)，W是氢或甲基(特别是氢)，且W和W如前文对任何方面或实施方案中的式(I)化合物所定义的。W适合选自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中RA和RB—起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环)；且W选自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、异嗯唑基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和喹喔啉基，其中适当的对Rl的任选取代基包括卤素(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、苄基lL^、氰基、硝基和卤代(l-4C)烷tt(如二氟甲氧基)。除非上下文另有要求，本文对式(I)化合物的提及应该等同地适用于式(IA)、(IB)和/或(IC)化合物。当R2是经酰基哌唤取代的苯基(如式(IB)的化合物)、Y是直接键且W是C(O)时，则W优选不是2-乙氧基苯基或2-氯苯基。当W是经酰基哌。秦取代的苯基(如式(IB)的化合物)且W是C(O)时，则在一个方面，R1在任何一个2位(相对于至W的连接点)不^L取代。一方面，当W是C(O)时，W在任何一个2位(相对于至W的连接点)不被取代。如本文所使用的，对羧酸模拟物或生物电子等排体的提及包括如ThePracticeofMedicinalChemistry(药物化学实践)，WermuthCG编辑:AcademicPress:NewYork,1996,p203中所定义的基团。这类基团的具体实例包括-SCbH、S(0)2NHR13、-S(0)2NHC(0)R13、-CH2S(0)2R13、-C(0)NHS(0)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)0H、C(CF3)2OH、屮(0)(0印2和以下子式(3)-(1')的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R"是(1-6C)烷基、芳基或杂芳基；且R"是氢或(1-4C)烷基。应理解，在上述子式(a)至(i')中，S同-烯醇互变异构是可能的，并且子式(a)至(i')应该包括其所有互变异构体。本发明优选化合物为实施例的每一个或其药学可接受的盐或前药，其每一个提供了本发明进一步独立的方面。在进一步的方面，本发明还包括实施例的两种或多种化合物或其药学可接受的盐或前药。本发明优选化合物为下述任何一种，或其盐(特别是药学可接受的盐)或前药5-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；5-([2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]M)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4國嗨二哇画2-羧酰胺；5-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；(反式_4-{4-[({5-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1，3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸甲酯；(反式_4-{4-[({5-[(4-氯苯甲酰基)]-1,3,4-嗯二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；5-(苯曱酰基氨基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3，4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(3-氟苯甲酰基)氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；5-[(3-曱基苯曱酰基)氨基]^-(4-吗啉-4-基苯基)-1,3，4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l，3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5_[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(4-曱基苯曱酰基)氨基]-:^-(4-吗啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(4-氰基苯曱酰基)氨基]-1^-(4-吗啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-(4-吗啉-4-基苯基)-5-(l-萘酰氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-(4-吗啉-4-基苯基)-5-(2-萘酰^J0-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(4-吗啉-4-基苯基)-5-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-1,3，4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(4-吗啉-4-基苯基)-5-[(苯基乙酰基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(苯基乙酰基)氨基]-l,3，4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-[(4-异丙氧基苯曱酰基)氨基]-1,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌"秦-l-基)苯基]-5-[(4-甲基苯曱酰基)氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-[(4-叔-丁基苯甲酰基)氨基]-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-[(4-甲氧基苯曱酰基)氨基]-l,3，4-螺二唑-2-羧酰胺；N-[4_(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-{[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}_1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]氨基}-^(4-吗啉-4-基苯基)-1，3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-(([l-(2,4-二氯苯基)环丙基]羰基)氨基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-^(4-吗啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-(([l-(4-氯苯基)环戊基]羰基)氨基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N-(4-吗啉-4-基苯基)-5-([(l-苯基环戊基)l餘]氨基H,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-([(l-苯基环戊基)羰基]氨基)-l,3，4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-(([i-(3-氟苯基)环戊基]羰基)氨基)-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-l，3，4-噁二唑-2-羧酰胺；5-(([l-(2-氟苯基)环戊基]羰基)氨基)-N-(6-吗啉-4-基p比啶-3-基)-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(4-苄基氧基苯甲酰基)氨基]-l，3,4-螺二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(3-异丁氧基苯甲酰基)氨基]-l,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-[(3-异丙氧基苯甲酰基)氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2-乙基苯曱酰基)氨基]-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-{[3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)环己基]羰基)氨基)-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)环戊基]羰基〉氨基)-l,3，4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)环丁基]羰基〉氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(3-氟苯基)环戊基]羰基〉氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(2-氟苯基)环戊基]羰基〉氨基)-l，3,4-嘿二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氟苯基)环戊基]羰基〉氨基)-1,3，4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4_(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5_{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}-1,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(《[l-(4-甲氧基苯基)环戊基]羰基〉氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-S-(([l-(4-氯苯基)环丙基]羰基)氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4曙乙酰哌"秦-1-基)苯基]-5-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}_1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；]^_[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-{[(23)-2-苯基丙酰基]氨基}-1,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(Ul-(4-甲緣苯基)环丙基]羰基》氨基)-l，3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N_[4_(4_乙酰哌漆-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-l,3，4-瞎二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-([(l-甲基-lH-吲哚-3-基)乙酰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(l-苯并噻吩-3-基乙酰基)氨基〗-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-([(5-甲基异嗯唑-3-基)羰基]氨基}_1,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N画[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基羰基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌"秦-l-基)苯基]-5-([(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基}-1,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-l,3，4-嚼二唑-2-羧酰胺；和N-[5-(([4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]氨基)羰基)-l,M-嗯二唑-2-基]会喔啉-2-羧酰胺。方法可以通过已知可用于制备化学相关化合物的任何方法制备式(I)的化合物及其药学可接受的盐。当用以制备式(I)化合物及其药学可接受的盐时，这类方法作为本发明的进一步特征而提供。另一方面，本发明还提供了式(I)的化合物及其药学可接受的盐或前药，其可以通过如下a)至c)的方法制备(除非另有说明，其中所有变量如上文对式(I)化合物所定义的)a)式(I)化合物反应生成另一种式(I)化合物；b)当Y不是直接键或当RS不是芳香族时，式(2)的胺与式(3)的羧酸盐反应；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(2)c)使式(4)化合物(其中X为O或S)环化；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>x(4)并且如果需要，则随后i)除去任何保护基团；ii)生成盐；和/或iii)生成其前药。方法a)本领域技术人员所公知的，式(I)化合物转化为另一式(I)化合物的实例包括官能团互变，如水解(特别是酯水解)、氧化或还原(如酸还原为醇，或者N保护基的去除)和/或通过标准反应的进一步官能化，所述反应如酰胺或金属催化的偶联或者亲核置换反应。方法b)可以通过应用现有冲支术^^知的标准合成方法来制备式(2)的化合物，其中Y不是直接键或者R2不是芳香族的。例如，使用酮或醛112￥=0对氨(或者适当的胺，如千基胺或N,N-二苄基胺)进行还原性烷基化(随后进行适当的脱保护)，提供了R2-Y-NH2。或者，使用卤化物R、Y-X(其中X是卣化物)对胺或胺等同物(如Gabriel试剂或胍)进行烷基化(随后进行适当的N-脱保护或水解)，提供了需要的式(2)化合物。除了其他方法，可以通过金属催化的偶联或亲核置换反应制备其中Y或f具有其他定义的式(2)化合物。特别地，可以通过式(2A)化合物的还原来制备这种式(2)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>根据W基团和Y的性质，可以通过金属催化的偶联或亲核置换来制备式(2A)化合物。例如，式(2A)化合物的生成可以表示如下式(2)化合物(其中Y是直接键)的合成实例示于方案1至3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>全啉〔:〕微波<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案3应理解，方案1至3的反应适用于式(2)的化合物，其中苯基或吡咬基环进一步被例如卤素所取代。某些式(2)化合物还可以具有手性中心，或者可以不同的异构体形式存在，如顺/反异构体，并可以制备为单个异构体，如下述方案4和5中所示例的。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>还可以使用方案5中示例的方法，使用环己烯酮作为起始原料。可以通过使用已知的可供选择的手性催化剂和/或手性配体来获得相对的立体化学结构。可以通过现有技术已知的方法进行二环酮中间体的精制，例如通过Wittig或烯醇化物/烯醇醚化学方法，任选随后进行所需的官能化(如烷基化)和官能团互变，来生成式(2)的化合物(例如，其中Ra和Rb可各自为氢或(任选^皮取代的)烷基)。可通过标准方法来制备非对映异构体的混合物。如方案6(其中R是例如烷基，X是例如Br或Cl，n是例如0至4，基团A可以是(杂)芳环、饱和的环或烷基链)所示例的，可使用SNAT化学(在本领域公知的条件下)来制备某些式(2)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>方案6式(3)的化合物可以通过碱水解酯(Sa)(酯(5a)使用公开方法(J.Het.Chem.1977,14,1385-1388)制备)制备，或者以与方法c)中针对式(4)化合物的类似方式通过式(5b)化合物(其中X是0或S)的环化来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(5a)(5b)可以在标准条件下将式(2)化合物(其中Y不是直接键，或者其中R2不是芳香族的)与式(3)化合物偶联，用于形成酰胺键。例如，使用适当的偶联反应，如任选在DMAP存在下，于室温下在适当溶剂(如DCM、氯仿或DMF)中使用EDAC进行的碳二亚胺偶联反应。对于不同于R2是芳香族且Y是直接键的化合物(即，不同于如苯胺化合物)的式(2)化合物，可以使用式(5a)(或等同物)的酯衍生物代替式(3)化合物来与式(2)化合物偶联。该反应可以通过现有技术已知的任何方法进行，如通过在适当溶剂中加热(通过热或通过微波)。方法C)可以通过氨基羰基酰基肼或乙氧基羰基酰基肼在适当溶剂(如DMF或MeCN)中于0'C和IO(TC之间的温度下与石克代异氰酸酯或石克代异氰酸酯等同物(如氨基硫代羰基咪唑)反应来制备式(4)和(5b)的化合物(其中X是S)。从苯胺制备氨基羰基酰基肼以及乙氧基羰基酰基肼的制备是本领域公知的。例如，在吡啶存在下，苯胺于适当溶剂(如DCM)中与氯氧代乙酸曱酯(methylchlorooxoacetate)反应，随后在适当溶剂(如乙醇)中在0。C和100。C之间的温度下与肼反应。然后，例如，可使用物质如羰基二咪唑或曱笨晴酰氯和适当的碱(如三乙胺)在现有技术已知条件下环化式(4)的化合物。方法c)的实例示于方案7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>方案7异(硫代)氰酸酯R、W-NCX(其中X是O或S)是商业上可获得的，或者可通过酰基氯R、W-Cl分别与例如异氰酸钾或异被b氰酸钾反应来制备。如上方案1中所示例的，可从式(2)化合物(其中W和Y如针对式(I)化合物所定义的)制备式(4)化合物。应理解，本发明化合物中各种环取代基(例如R1上的取代基)的某些可以通过标准芳香取代反应而;^皮引入，或者在上述过程之前或随后通过常规官能团修饰而生成，并如此包括在本发明方法方面中。这类反应可以将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。例如，这类反应和修饰包括通过芳香取代反应引入取代基、取代基还原、取代基烷基化和取代基氧化。这类方法的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳香取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗瑞德-克来福特(FriedelCrafts)条件下引入酰基；使用烷基卣和路易斯酸(如三氯化铝)在弗瑞德-克来福特条件下引入烷基；和引入面素基团。修饰的具体实例包括硝基还原为氨基，例如通过使用镍催化剂催化氢化或者在盐酸存在下伴随加热用铁处理；烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基硫酰基。如果不能商业获得，可以通过选自以下的方法来制备用于如上述那些方法的必要原料标准有机化学技术、与结构类似的已知化合物的合成相似的技术、上述引用中描述或示例的技术或者与上述方法或实施例中描述的方法相似的技术。有关反应条件和试剂的一般指导，请读者进一步参考AdvancedOrganicChemistry(高等有机化学)，第5版，JerryMarch和MichaelSmith,JohnWiley&Sons出版，2001。应理解，式(I)化合物的一些中间体也是新颖的并作为本发明单独独立的方面来提供。特别地，式(4)化合物形成本发明的进一步方面。还应理解，在本文提到的一些反应中，保护化合物中的任何敏感性基团可能是必要的/期望的。必要或需要保护的情况是本领域技术人员已知的，用于这种保护的适当方法也已知。可根据标准实践(例如，参见T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，JohnWiley和Sons,1991)来使用常规保护基团。可使用文献中描述或本领域技术人员已知的适合用于去除相关保护基的任何常规方法来去除保护基团，选择这类方法以有效去除保护基团且具有对分子中其他基团最小的干扰。因此，例如，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等基团，可以期望在本文提到的一些反应中保护所述基团。例如，对于羟基的适当保护基团的实例为酰基，例如烷酰基(如乙酰基)；芳酰基，例如苯曱酰基；甲硅烷基，如三甲基硅烷基；或芳基甲基，如千基。针对上述保护基团的脱保护条件将按需要随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过例如使用适当的碱进行水解来除去酰基(如烷酰基或芳酰基)，所述碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，例如，可以通过氟化物或通过酸水来去除曱硅烷基(如三甲基硅烷基或SEM);或者，例如，可以通过在催化剂(如钇碳)存在下的氢化作用来除去芳基曱基(如千基)。例如，对于氨基的适当保护基团是酰基，例如烷酰基(如乙酰基)；烷氧羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基曱氧基羰基，例如节基氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲跣基。针对上述保护基团的脱保护条件将按需要随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过例如使用适当的碱进行水解来除去酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，所述碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，例如，可以通过使用适当的酸(如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理来去除酰基(如叔丁M羰基)；例如可以通过在催化剂(如钯,友)上的氢化作用或者通过使用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去芳基甲氧基羰基如千基氧基羰基。或者，例如，针对伯胺基团的适当保护基团是邻苯二甲酰基，其可以通过使用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺或2-羟基乙基胺)或使用肼来处理而被除去。例如，针对羧基的适当保护基团是酯化基团，例如甲基或乙基，其可以通过例如碱(如氢氧化钠)水解来去除；或者例如叔丁基，其可以通过例如酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理来去除；或者例如千基，其可以通过例如催化剂(如钽^灰)上的氢化作用来去除。还可以使用树脂作为保护基团。保护基团可以使用化学领域公知的技术在合成中任何合宜的阶段去除，或者可以在以后的反应步骤或操作中去除。有机化学领域技术人员将能够使用并调整上述引用以及其中所附的实施例以及本文实施例中包括和引用的信息，来获得必要的原料和产物。学领域技术人员的技能范围内。而且，下文已经提供了关于这些步骤的细节。当需要旋光形式的本发明化合物时，其可以通过实施一种上述方法使用旋光原料(例如，通过适当反应步骤的不对称诱导而生成)来获得，或者通过使用标准方法拆分外消旋形式的所述化合物或中间体来获得，或者通过非对映异构体(当生成时)的色谱分离来获得。酶学技术也可以用于制备旋光化合物和/或中间体。类似地，当需要本发明化合物的纯区域异构体(regioisomer)时，其可以通过施行一种上述方法使用纯区域异构体作为原料来获得，或者通过使用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物来获得。本发明的另一方面，提供了式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物，其可通过下文所迷的或实施例所示的方法来获得。根据本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包括如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体。本发明的组合物可以是适合口服使用(例如，片剂、锭剂、硬胶嚢或软胶嚢、水悬浮液或油悬浮液、乳剂、可分散粉末剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如，乳油、软膏、凝胶剂、水或油的溶液或悬浮液)、吸入给药(例如，精细粉末或液体气溶胶)、吹入给药(如精细粉末)或胃肠外给药(例如，用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水溶液或油溶液，或者用于直肠给药的栓剂)的形式。通常，适合口服使用的组合物形式是优选的。可以通过常规方法使用本领域公知的常规药物赋形剂来获得本发明的组合物。因此，例如，预期用于口服使用的组合物可以含有一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。例如，用于片剂的适当的药学可接受赋形剂包括惰性稀释剂，如乳糖，碳酸钠、磷酸钙或碳酸钓；粒化剂和崩解剂，如玉米淀粉或algenicacid;粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如乙基或丙基对羟基苯曱酸酯；和抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可以未包衣或包衣，以调节其在胃肠道内的崩解和随后的活性成分吸收，或者以改善其稳定性和/或外观，在任一情况中，使用本领域/>知的常规包衣剂和方法。用于口服使用的组合物可以是硬胶嚢形式或者软胶嚢形式在硬胶嚢形式中，活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钓或高岭土)混合；在软胶嚢形式中，活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。水悬浮液通常含有精细粉末形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、羧丙基曱基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基十六醇)，或者环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或者环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯去水山梨糖醇一油酸酯)。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如乙基或丙基对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。可以通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制油悬浮液。油悬浮液还可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加如上所列的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存这些组合物。适合通过添加水来制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂已经由上述那些所示例。还可以存在其他赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或其任何的混合物。例如，适当的乳化剂可以是天然树胶(如阿拉伯胶或黄蓍树胶)、天然磷脂(如大豆)、卵磷脂、脂肪酸与己糖醇肝衍生的酯或偏酯(例如去水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯去水山梨糖醇一油酸酯)。乳剂还可以含有甜^^未剂、调i木剂和防腐剂。糖浆和酏剂可以使用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)配制，并且还可以含有緩和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。药物组合物还可以是可注射的无菌水或油悬浮液，其可以4艮据已知方法使用一种或多种适当的上述分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。可注射的无菌制剂还可以是于无毒的、注射可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或悬浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。用于吸入给药的组合物可以是常规的加压气溶胶形式，其^皮设计以将活性成分分散为含有精细固体的气溶胶或液滴。可以使用常规的气溶胶喷射剂，如挥发性氟化烃或烃，并且气溶胶装置一般被设计以分配定量的活性成分。关于制剂的进一步信息，请读者参考ComprehensiveMedicinalChemistry(综合药物化学)第5巻第25.2章(CorwinHansch;编辑委员会主席)，PergamonPress1990。与一种或多种赋形剂结合以生成单个剂型的活性成分的量将按需要根据受治主体和特定的给药途径而变化。例如，预期用于口服给药至人的制剂将通常含有例如从0.5mg至2g的与适宜量的赋形剂混合的活性成分，其可以为总组合物重量的约5%至约98%。剂量单位形式将一般^^有约1mg至约500mg的活性成分。关于给药途径和剂量方案的进一步信息，请读者参考ComprehensiveMedicinalChemistry(综合药物化学)第5巻第25.3章(CorwinHansch;编辑委员会主席)，PergamonPress1990。根据本发明的进一步方面，提供了在通过疗法治疗人或动物机体的方法中使用的如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐。我们发现，本发明的化合物抑制DGAT1活性，并因此关注其降低血糖的作用。本发明的进一步特征是用作药物的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐。适当地，是作为药物用于抑制温血动物(如人)DGAT1活性的式(1)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐。特别地，是作为药物用于治疗温血动物(如人)糖尿病和/或肥胖症的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐。因此，根据本发明的进一步方面，提供了式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐在生产用于抑制温血动物(如人)DGAT1活性的药物中的用途。因此，根据本发明的进一步方面，提供了式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐在生产用于治疗温血动物(如人)糖尿病和/或肥胖症的药物中的用途。根据本发明的进一步方面，提供了包括如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物，该组合物用于抑制温血动物(如人)DGAT1活性。根据本发明的进一步方面，提供了包括如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物，该组合物用于治疗温血动物(如人)糖尿病和/或肥胖症。根据本发明的进一步特征，提供了抑制需要这种治疗的温血动物(如人)的DGAT1活性的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐。根据本发明的进一步特征，提供了治疗需要这种治疗的温血动物(如人)的糖尿病和/或肥胖症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的如上文所定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其药学可接受的盐。如上所述，特定疾病状态的治疗或预防所需要的剂量大小将按需要根据受治主体、给药途径和待治疗疾病的严重度而变化。优选地，采用lmg/kg至50mg/kg范围的日剂量。然而，日剂量将按需要根据受治主体、给药途径和待治疗疾病的严重度而变化。因此，可由治疗任何特定患者的医师来确定最佳剂量。如上所述，本发明所定义的化合物因其抑制DGAT1活性的能力而引起关注。因此，本发明化合物可用于预防、延緩或治疗一系列疾病状态，包括糖尿病，更具体是2型糖尿病(T2DM)及其并发症(例如视网膜病、神经病变和肾病)；糖耐量降低(IGT);空腹血糖受损状态；代谢性酸中毒；酮病；代谢障碍综合征；关节炎；骨质疏松症；肥胖症及肥胖症相关病症；外周血管疾病(包括间歇性跛4亍)；心力衰竭和某些心脏疾病；心肌缺血；脑缺血和再灌注；肌无力；高脂血症；，Alzheimer病；动脉粥样硬化；不育症；多嚢性卵巢综合征；各种免疫调节疾病(如4艮屑病)；HIV感染；炎性肠综合征；炎性肠病(如Crohn病和溃疡性结肠炎)。特别地，本发明化合物可用于预防、延緩或治疗糖尿病和/或肥胖症和/或肥胖症相关病症。一方面，本发明化合物用于预防、延緩或治疗糖尿病。另一方面，本发明化合物用于预防、延緩或治疗肥胖症。另一方面本发明化合物用于预防、延緩或治疗肥胖症相关病症。本文描述的DGAT1活性抑制可以作为单独疗法应用，或者与针对所治疗适应症的一种或多种其他物质和/或治疗联合应用。可通过所述治疗的单个组成部分的同时、连续或分开施用来实现这种联合治疗。同时治疗可以是单独片剂或以分开的片剂。例如，这种联合治疗可有益于治疗代谢综合征[定义为腹部肥胖症(如针对人种和性别特异性切割点的腰围所测量的)+下述任何两种高甘油三酸酯血症(>150mg/dl;1.7mmol/l);低HDLc(对于男性<40mg/dl或〈1.03mmol/l;对于女性<50mg/dl或1.29mmol/l)或对于低HDL(高密度脂蛋白)的治疗；高血压(SBP〉130mmHgDBP〉85mmHg)或对于高血压的治疗；和高血糖(空腹血糖>100mg/dl或5.6mmo1/1或糖耐量降低或预先存在的糖尿病(pre-existingdiabetesmellitus))-国际糖尿病联合会&输入自IAS/NCEP(InternationalDiabetesFederation&inputfromIAS/NCEP)]。这种联合治疗可以包括下述主要分类1)抗肥胖症疗法，如通过影响食物摄取、营养吸收或能量支出而引起体重减轻的疗法，如奥利司他、西布曲明等。2)促胰岛素分泌素，包括磺酰脲类(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)改善肠促胰岛素作用的物质(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；4)胰岛素敏感剂，包括PPARy激动剂(例如匹格列酮和罗格列酮)，以及具有组合的PPARa和y活性的物质；5)调节肝葡萄糖平^f的物质(例如二甲双胍、1,6-二^#酸果糖酶抑制剂、糖原;粦酸化酶(glycogenphopsphorylase)抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、葡萄糖激酶激活剂)；6)用以减少肠对葡萄糖吸收的物质(例如阿卡波糖)；7)防止肾对葡萄糖重吸收的物质(SGLT抑制剂)；8)用以治疗延长的高血糖症并发症的物质(例如，醛糖还原酶抑制剂)；9)抗血脂障碍剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类药物)；PPARa-激动剂(贝特类药物(fibrates),例如吉非贝齐)；胆汁酸多价螯合物(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(plantstands、合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸及类似物(niacin和纟爰释制剂)；10)抗高血压剂，如(3-阻断剂(例如阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)，a拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米、千谨>秦)；11)止血调节剂，如抗血栓药、纤维蛋白溶解激活剂和抗血小板齐J;凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板剂(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝剂(肝素和低分子量类似物、水蛭素(hirudin))和华法林；12)对抗高血糖素作用的物质；和13)抗炎剂，如非甾体抗炎药(例如阿司匹林)和甾体抗炎药(例如可的松)。除了其在治疗性药物中的用途外，式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物及其药学可接受的盐还可用作用于在实验动物(如猫、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠)中评价DGAT1活性抑制剂作用的体外和体内实验系统的开发和标准化中的药理学工具，作为寻找新治疗剂的部分。如上所表明的，所有的化合物及其相应的药学可接受的盐在抑制DGAT1中是有用的。可以采用下述酶测定来证明式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物及其相应的药学可接受的酸加成盐抑制DGAT1的能力人的酶测定鉴定DGAT1抑制剂的体外测定使用在昆虫细胞膜中表达的人DGAT1作为酶源(Proc.Natl.Acad.Sci.1998,95,13018-13023)。筒言之，使用含有人DGAT1编码序列的重组杆状病毒感染sf9细胞，并在48小时后收获细胞。通过声裂法裂解细胞，并通过在4。C下于4iy。蔗糖梯度上28000rpm离心1小时来分离细胞膜。相界面的细胞膜组分被收集、洗涤并保存于液氮中。通过改进Coleman(MethodsinEnzymology(酶学方法)1992，209,98-102)描述的方法来测定DGATl活性。在塑料管中，将1^M至10pM的化合物与0.4pg膜蛋白、5mMMgCl2和1001,2二油酰基-sn-甘油一起培育，总测定体积为200^。通过添加14C油酰基辅酶A(30pM终浓度)而开始反应，并在室温下培育30分钟。通过添加1.5mL2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)来终止反应。通过添加lmL庚烷和0.5mL0.1M碳酸盐緩冲液pH9.5，将放射性三油精产物分入有机相。通过液体闪烁照相计算上层庚烷层的份数，来定量DGAT1活性。使用该测定，化合物通常显示具有IC5q<10^M、优选〈1^M的活性。实施例26显示IC5o=0.33^M。可以采用下述全细胞分析l)和2)来进一步证明式(I)化合物及其相应的药学可接受的酸盐抑制DGAT1的能力1)3T3细胞中甘油三酯合成的测量将小鼠脂肪细胞3T3细胞在6孔板中含有新生牛血清的培养基中培养至满(confluency)。通过在含有10%胎牛血清、l昭/mL胰岛素、0.25地塞米松和0.5mM异丁基曱基黄嘌呤的培养基中培养来诱导细胞的分化。48小时后，将细胞在含有10%胎牛血清和1昭/mL胰岛素的培养基中维持另外4天至6天。对于该实验，将培养基更换为无血清培养基，并用溶解于DMSO的化合物(终浓度0.1。/。)预培养细胞30分钟。向各孔添加0.25mM乙酸钠+1nCi/mL140乙酸钠，持续另外2小时，来测量重新的脂肪形成(J.Biol.Chem.,1976,251,6462-6464)。细胞在磷酸盐緩冲盐水中洗涤，然后溶解于1。/。十二烷基硫酸钠。取出整分式样，根据Lowry的方法(J.Biol.Chem.,1951,193,265-275)使用蛋白质估测试剂盒(Perbio)测定蛋白质。根据Coleman的方法(MethodsinEnzymology(酶学方法)，1992,209,98-104)，使用庚烷异丙醇:水(80:20:2)混合物并随后使用整分式样水和庚烷，将脂类萃取入有机相。收集有机相，并在氮流下蒸发溶剂。根据Silversand和Haux(1997)的方法，将萃取物溶解于异己烷-乙酸(99:l),通过正向高效液相色谱(HPLC)分离脂类，使用了Lichrospherdiol-5，4x250mm柱和异己烷:乙酸(99:1)与异己烷:异丙醇乙酸(85:15:1)的梯度洗脱系统，流速1mL/分钟。使用与HPLC仪相连的RadiomaticFlo-one检测器(Packard)分析甘油三酯部分中放射标记的掺入情况。2)MCF7细胞中甘油三酯合成的测量将人乳房上皮(MCF7)细胞在6孔板中含有新生牛血清的培养基中培养至满。对于该实验，将培养基更换为无血清培养基，并用溶解于DMSO的化合物(终浓度0.1%)预培养细胞30分钟。向各孔添加50乙酸钠+3^Ci/mL"C-乙酸钠，持续另外3小时，来测量重新的脂肪形成(J.Biol.Chem.，1976，251,6462-6464)。细胞在磷酸盐緩冲盐水中洗涤，然后溶解于1%十二烷基硫酸钠。取出整分式样，根据Lowry的方法(J.Biol.Chem.,1951，193,265-275)使用蛋白质估测试剂盒(Perbio)进行蛋白质测定。根据Coleman的方法(MethodsinEnzymology(酶学方法)，1992,209,98-104),使用庚烷异丙醇水(80:20:2)混合物并随后使用整分式样水和庚烷，将脂类萃取入有机相。收集有机相，并在氮流下蒸发溶剂。根据Silversand和Haux(J.Cliromat.B,1997，703，7-14)的方法，将萃取物溶解于异己烷-乙酸(99:l),使用Lichrospherdiol-5,4x250mm柱和异己烷:乙酸(99:1)与异己烷:异丙醇:乙酸(85:15:1)的梯度洗脱系统(流速1mL/分钟)，通过正向高效液相色谱(HPLC)分离脂类。使用与HPLC仪相连的RadiomaticFlo-one检测器(Packard)来分析甘油三酯部分中放射标记的掺入情况。在上述其他药物组合物、过程、方法、用途和药物生产特征中，本文描述的本发明化合物的替代和优选实施方案也适用。实施例现将通过下述实施例示例说明本发明，除非另有说明，其中(i)温度以摄氏度(。C)给出；操作在室温或环境温度下(即在18-25。C温度范围内)和惰性气体(如氩)大气下进行；(ii)有机溶液在无水硫酸镁上干燥；使用旋转蒸发仪在减压(600-4000Pa;4.5-30mmHg)和不超过60°C的浴温下进行溶剂蒸发；(iii)色谱表示在硅胶上的快速色谱；其中Biotage筒(Biotagecartridge)表示含有KP-SILTM二氧化硅(60A,颗粒尺寸32-63mM)的筒，由Biotage(DyaxCorp.的分部，1500AvonStreetExtended,Charlottesville,VA22902,USA)提供；(iv)通常，反应过程由TLC跟踪，给出的反应时间只是示例性的；(V)收率的给出仅为示例说明，并不必然可通过努力的工艺开发而实现；如果需要更多物质，可重复制备；(vi)除非另有规定，所给出的NMR数据(^H)为主要特征质子的A值形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分之份数(ppm)给出，使用全氘代二曱亚砜(DMSO-de)作为溶剂在300MHz或400MHz(除非另有说明)下测定；峰多重性如此显示s,单峰；d，双重峰；dd,双重双重峰；dt,三重双重峰；dm,多重双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,宽峰；(vii)化学符号具有其普通含义；使用国际单位和符号；(viii)溶剂比例以体积:体积(v/v)术语给出；(ix)质谱(MS)(loop)记录在配有HP1100片企测器的MicromassPlatformLC上；除非另有说明，所引用的质量离子为(MH");质镨法)记录在包括Waters2790LC(配有Waters996光电二极管阵列检测器)和MicromassZMDMS的系统上，使用了PhenomenexGemini5uC18110A50x2mm柱，并讦吏用流速为1.1ml/min的5%(水/乙腈(l:l)+1%曱酸)洗脱，且在开始4分钟内乙腈从0至95%梯度增加，平衡(95%至0%)为水，除非另有说明，HPLC保留时间在该系统中以分钟才良告；除非另有说明，所引用的质量离子(xi)当描述相分离筒时，使用ISOLUTE相分离70ml柱，由ArgonautTechnologies(NewRoad,Hengoed,MidGlamorgan,CF828AU,UnitedKingdom)提供；(xii)当提及SiliCycle筒时，其表示含有超纯硅胶(颗粒尺寸230-400目，孔径40-63um)的筒，由SiliCycle化学部(1200AveSt誦Jean-Baptiste,Suite114，QuebecCity，Quebec,G2E5E8,CANADA)提供5(xiii)当提及IscoCompanion时，U'H吏用Combiflashcompanion色谱仪，由ISOCInc.(地址TeledyneISOCInc，4700SuperiorStreet,Lincoln,NE68504，USA)提供；(xiv)当提及微波时，其表示BiotageInitiatorsixty微波或SmithCreator微波，由Biotage(DyaxCorp.的分部，1500AvonStreetExtended,Charlottesville,VA22902，USA)提供；(xv)当提及离心机时，其表示GenevacEZ-2+，由GenevacLimited(TheSoveriegnCentre,FarthingRoad,Ipswich,IPl5AP，UK)4是供；(xvi)反相制备HPLC分离在标准GilsonHPLC设备上进行，使用了150x21.2mmPhenomenexLuna10微米C18(2)100A柱，并且标准的梯度洗脱方法(5-95%乙腈梯度，且水作为共溶剂，0.2%三氟乙酸作为调节剂，12.5分钟梯度，且2.5分钟保持为95%乙腈)在Unipointsoftware软件上运行；(xvi)在下文和上文方法部分中可以使用下述简称:Et20二乙基醚DMF二曱基甲酰胺DCM二氯甲烷MeOH曱醇E認乙醇H20水THF四氬呋喃DMSO二甲亚砜EtOAc乙酸乙酯PS-CDI聚合物支持的羰基-HC1盐酸使用ACD名称计算机程序包或类似程序得到所有化合物名称实施例1:5-K4-氯苯甲酰基)氨基l-N-f3-氟-4-吗啉-4-基笨基Vl,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺F向经搅拌的N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-2-肼基-2-氧代乙酰胺(中间体5,0.13g,0.50mmol)的DMF(8mL)混悬液添加4-氯苯甲酰基异硫氰酸酯(0.12g,0.60mmol),并在50。C下搅拌2小时。添加PS-CDI(0.85g,l.lOmmol)，反应物在80。C下加热另外4小时。过滤反应物，用DMF(10mL)洗涤树脂。真空浓缩合并的DMF溶液，用Et20研磨残留物以生成为黄色固体的题述化合物(62mg,29%):HNMR:12.60(1H,s),11.31(1H,s)，8.05(2H，d),7.74-7.52(4H,m)，7.13-7.01(1H,m),3.83-3.68(4H,m),3.06-2.92(4H,m);巡MH"446。实施例2和3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>通过实施例1的一般程序，使用2-肼基-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体4)或2-肼基-N-(6-吗啉-4-基吡咬-3-基)-2-氧代乙酰胺(中间体6)，来制备下述实施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>实施例4:f反式-444-K5-"-氯苯甲酰基、氨基l-l,3,4-鹏二唑-2-基}絲)#^1苯基1环己基)乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>通过实施例1的一般程序，使用[反式-4-(4-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基)笨基)环己基]乙酸曱酯(中间体12),来制备题述化合物!HNMR:10.67(1H,br.s),8.05(2H,d),7.69(2H,d),7.45(2H,d),7.20(2H,d),7.10(1H，br.s),3.60(3H,s),2.24(2H,d),1.84-1.68(6H,m),1.44(2H,m),1.12(2H,m);巡1VfflT497。实施例5:(反式-444-^5-"4-氯苯甲跣基)氨基卜1,3,4-嗯二唑-2-基ia^vl^i笨基i环己基〗乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>向(反式-4-{4-[({5-[(4-氯苯曱酰基)#^]-1,3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸甲酯(实施例4,12mg,24.2nmol)的MeOH/H20(1:1)(1mL)溶液添加氢氧化锂(2mg,47.6pmol)。反应物在室温下搅拌18小时。在冰浴中冷却反应物，并使用2MHC1酸化至pH5。过滤出生成的沉淀，高真空干燥以得到为白色固体的题述化合物(9mg,75%):!HNMR:12.48(1H,br.s),11.95(1H，br.s)，11.09(1H，s),8.04(2H,d),7.70(2H，d),7.65(2H,d)，7.25(2H,d),2.12(2H,d),1.87-1.66(6H,m),1,45(2H，m),1.10(2H,m);巡MlT483。实施例6:5-(笨甲耽基^J^-N-(4-吗啉-4-基笨基Vl,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺向经搅拌的硫氰酸钾(29mg,0.3mmol)的THF(5mL)混悬液添加苯甲酰基氯化物(350.3mmol)，并在室温下搅拌2小时。然后将该混悬液添加至2-肼基-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体4,66mg,0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中，并在50。C下搅拌另外2小时然后添加PS-CDI(384mg,0.5mmol),反应物在80。C下加热16小时。树脂经过滤去除并用DMF(10mL)洗涤，然后真空浓缩合并的滤液。用Et20研磨残留物以生成为浅黄褐色固体的题述化合物(30mg,30%):HNMR:12.45(1H,s),11.01(1H,s),8.05(2H,d),7.73-7.64(3H，m),7.62-7.54(2H,m),6.96(2H,d),3.79-3.71(4H,m),3.14-3.05(4H,m);MSMHT394。实施例7-17通过实施例6的一般方法，使用可商业途径获得的酰基氯和2-肼基-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体4)或2-肼基-N-(6-吗啉_4-基吡啶-3-基)-2-氧代乙酰胺(中间体6)，制备下述实施例。实施例XR^HNMRMSMH十7CHF10.97(2H,s)，7.93-7.78(2H,m),7.67(2H,d),7.64-7.57讽m)，7.53-7.45(1H,m),6.95(2H,d),3,80-3.69(4H,m)，3,15~3.05(4H,m)4128CH/12.40(1H，s)，10,96(1H,s),7.91-7.8C(2H,m),7.68(2H,d)'7.50-7,38(2H，m),6.95(2H,d)，3.81—3.69(4H，m),3.13—3.04(4H,m)，2,43(3H,s)4089CH10.66(1H,s),8,16-8.08(2H,m),4128.01-7.91(1H,m),7.67(2H,d),7.32-7.23(2H,m)，6.94(2H,d)，3.79-3.70(4H，m)，3.12—3.04(4H，迈)10CH12.25(1H，s),10.89(1H，s),8.04(2H,424d),7,67(2H,d),7.10(2H,d)，6.96(2H,d),3.89隅s),3.77-3.72(4H,m)'3.14"3.05(4H，m)<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>通过实施例6的一般方法，使用可商业途径获得的酰基氯和N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-2-肼基-2-氧代乙酰胺(中间体8)，制备下述实施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>实施例24:5-n244-氯笨基、-2-甲基丙絲l^lli^-N-(4-吗啉-4-基苯基〗-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺向经搅拌的2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酸(99mg,0.5mmol)的THF(5mL)溶液添加l-氯-N，N，2-三甲基丙-l-烯-l-胺(700.5mmol),并继续搅拌1小时。添加石危氰酸钾(50mg,0.515mmol)并继续搅拌1小时。添加2-肼基-N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体4，132mg,0.5mmol)与DMF(5mL)，反应物加热至60°C，持续2小时。添加PS-CDI(900mg,1.1mmol)，并在80。C下加热反应物另外2小时。树脂经过滤去除并用DMF(10mL)洗涤，将合并的滤液蒸发至干燥。所得到的胶状物在乙酸乙酯/水(100mL)中分配，除去有机层，真空干燥并浓缩。通过用MeOH/DCM(0-10%)作为洗脱剂的硅胶色谱纯化所得到的泡沫，以获得为浅黄色固体的题述化合物(105mg，45%):HNMR:11.47(1H,s),10.95(1H,s),7.64(2H,d),7.45(2H,d),7.36(2H,d),6.94(2H,d),3.80-3.68(4H,m),3.14-3.04(4H,m),1.62(6H:s):MSMlf470。实施例25-32通过实施例24的一般方法，使用可商业途径获得的羧酸和2-肼基—N-(4-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中间体4)或2-肼基-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>实施例33-60叉通过实施例24的一般方法，使用可商业途径获得的羧酸和N-[4-(4-乙酰嗛。秦-l-基)苯基]-2-肼基-2-氧代乙酰胺(中间体8),制备下述实施例。通过反相制备HPLC纯化所述实施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>50".—",l,"州,10,93(lH，s),10.92(lH,s),7.68-7.61(2H,m),7.35(2H,d),7.00-6.91(4H,m),3,77(3H，s)，3.61-3.54(4H,ra),3.11(4H,dt)，2.04(3H,s),1.52(2H，dd)，U7(2H,dd)51t"'(t'"l'",'12.17(lH,s),10.82(lH,s),7.56(2H，d)，7.36-7.33(1H，m),6.95-6.86(4H，m),3.95(2H，s),3.51-3.46(4H,m),3.08-2.97(4H,m),1.95(3H,s)4555212.09(1H,s)，10.81(1H,s)，7.56(2BU)，7.44-7.40(lH，m)，7.29(m,s),7.00(1H,d),6.88(2H,d),3.73(2H，s),3.52-3.46(4H,m)，3,08-2.97(4H,m)，1,95(3H，s)4555312,04(lH,s)，10.80(lH,s),7,55(2H，d)，7.50(1H，d),732(1H,d)，7.19(lH，s),7,08(1H,t),6.96(1H,t)，6.87(2H,d),3,79(2H,s)，3,68(3H,s),3.51-3,46(4H，m)，3,08-2.96(4H，m),1.95讽s)5025410,81(1H,s),10.45(m，s),7.94-7.88(1H,m),7.84-7.76(1H,m),7,61-7.54(3H，m),7,37-7.27(2H,m)，6.87(2H，t),4.01(2H,s),3.52-3.45(4H,m),3,07-2.96(4H,m),1,95(3H,s)505<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>原料的制备中间体l:(4-吗啉-4-基苯基)#^1(氣代、乙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>通过中间体1的一般方法，使用(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)胺(J.Med.Chem.1996,39,673-679)和可商业途径获得的苯胺，制备下述中间体。对于中间体3，使用吡啶替代乙基二异丙基胺作为碱。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>中间体4:2-肼基-N-"-吗啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺向水冷的4-吗啉代苯胺(8.91g,50mmol)和乙基二异丙基胺(9.4mL,55mmol)的DCM(125mL)溶液逐滴添加氯(氧代)乙酸甲酯(4.64mL,50mmo1)。反应物在室温下搅拌2小时，然后用H20(100mL)猝灭。移出有机层，干燥、过滤并真空浓缩，以生成题述化合物(11.7g,89%):NMR:10.63(1H,s),7.61(2H,d),6.92(2H,d),3.88(3H,s),3.78-3.68(4H,m),3.15-3.04(4H，m);巡MH"265。中间体2-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向经搅拌的[(4-吗啉-4-基苯基)氨基](氧代)乙酸甲酯(中间体1,6.6g,25mmol)的MeOH(150mL)混悬液添加水合肼(1.25mL,25mmol)。反应物加热至75。C,持续2小时，期间沉淀物变厚。冷却后，过滤沉淀物，用Et2O(50mL)洗涤并干燥，以生成题述化合物(6.32g,94。/o):HNMR:10.38(1H,s),10.15(1H,s),7.69(2H,d),6.91(2H,d)，3.75(4Hm),3.08(4H,m);巡MH"265。中间体5和6通过中间体4的一般方法，使用中间体2和3，来制备下述中间体。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>中间体7:n4-"-乙酰哌嗪-l-基)笨基l絲U氧代)乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>通过中间体l的一般方法，使用4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯胺，制备了中间体7。三乙胺代替乙基二异丙基胺作为碱MSMH+306。中间体8:N-〖4-(4-乙酰哌唤-l-基)苯基l-2-肼基-2-氧代乙酰胺通过中间体4的一般方法，使用中间体7制备了中间体8:MSMH"向[反式_4-(4-{[(三氟甲基)硫酰基]氧基}苯基)环己基]乙酸甲酯(如专利申请WO2004/047755中所制备的)(8.10g)的MeOH(150mL)溶液添加10%Pd/C(4.52g)。得到的混悬液在氢大气下搅拌16小时。混悬液经硅藻土过滤并真空浓缩，以生成浆体。将该浆体萃取入EtOAc(300mL)。使用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)和随后的盐水(75mL)洗涤有机萃取液。有机层经干燥并真空浓缩，以生成为油的题述化合物(4.72g):!HNMR:7.28-7.11(5H,m),3.58(3H,s),2.43(1H+DMSO，m),2.22(2H,d)，1.83-1.67(5H,m),1.44(2H,m),1.13(2H,m);巡MH"233。中间体10:f反式-4-(4-氨基笨基)环己基l乙酸甲酯在5'C下，向经搅拌的(反式-4-苯基环己基)乙酸甲酯(中间体7;4.71g)的四氯化碳(20mL)溶液滴力。65%硝酸(3.95mL)和95%硫酸(4.97mL)的混合物，使该溶液升至室温，并搅拌16小时。添加冰/水(50mL),并用DCM(2x40mL)萃取混合物。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥并真空浓缩，以生成油。通过快速色谱在80gBiotageTM二氧化硅柱上来纯化该油，使用0-20。/。EtOAc/己烷梯度作为洗脱剂，以获得[反式-4-(4-硝基苯基)环己基]乙酸甲酯粗品，其溶解于EtOAc(30mL)。添加10%Pd/C(0.40g)，得到的混悬液在室温、氢大中间体9:f反式-4-苯基环己基〗乙酸甲酯气下搅拌16小时。混悬液经硅藻土过滤并真空浓缩，以生成固体。通过40gBiotageTM二氧化；圭柱快速色语来纯化该固体，使用20-45。/。EtOAc/己烷梯度作为洗脱剂，获得为固体的题述化合物(1.74g):NMR:6.83(2H,d),6.46(2H,d),4.72(2H,s),3.59(3H,s),2.23(3H,m),1.72(5H，m),1,35(2H,m),1.09(2H,m);巡:MH"248。中间体11:^M反式-442-甲氧基-2-氣代乙基)环己基l苯基l氨基V氣代)乙酸甲酯在0。C下，向经搅拌的[反式-4-(4-M苯基)环己基]乙酸曱酯(中间体8;1.74g)和吡啶(0.689mL)的DCM(50mL)溶液添加氯(氧代)乙酸甲酯(0.842mL)。当添加结束后，使混合物升温至室温并搅拌64小时。溶液用DCM(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥并真空浓缩，以生成为固体的题迷化合物(2.267g):!HNMR:7.60(2H,d),7.18(2H,d),3,83(3H，s),3.58(3H,s),2.58-35(1H+DMSO,m),2.21(2H，d),1.75(5H,m)，1.43(2H,m),1.12(2H，m);MS(M-町332。中间体12:l反式-4-(4-H肼基f氧代)乙Btj^^J^苯基)环己基l乙酸甲酯向经搅拌的({4-[反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基}氨基)(氧代)乙酸曱酯(中间体9，2260mg)的EtOH(50mL)溶液添加水合肼(0.361mL)。混合物搅拌l小时。过滤沉淀，用Et20洗涤并在真空下干燥过夜，以生成为固体的题述化合物(1.845g):HNMR:10.44(1H,s),10.20(1H,s),7.70(2H,d),7.21(2H,d),4.60(2H,s),3.60(3H,s),2.42(1H,m),1.79(5H,m),1.45(2H,m),1.11(2H,m);巡MPT"334。权利要求1.一种式(I)的化合物或其盐或前药，其中R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选的取代基是选自基团-Za、基团-X2-(CR3R4)q-Za、基团-X2-(CR3R4)a-X3-Za、基团-(CR3R4)aX3-Za和基团Rf的一个或多个基团；W选自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-和-C(O)(CRARB)k-；k为0至4；RA和RB独立选自氢和(1-4C)烷基，和/或两个基团RA和/或RB结合在一起形成(3-8C)环烷基环；Y是直接键或者基团(CR5R6)s或-X6(CR5R6)t-，其中R5和R6各自独立选自氢、(1-4C)烷基、羟基、卤素、卤代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氧基、氰基(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基或(1-4C)烷基CONH-，s是从1至6的整数并且t是从1至6的整数，条件是基团-X6(CR5R6)t-的X6原子连接至R2基团并且单一sp3杂化碳原子不带有两个或多个连接至杂原子的键，除非所述杂原子是卤素；R2是任选取代的芳基、任选取代的(3-8C)环烷基、任选取代的(5-12C)二环烷基、任选取代的(6-12C)三环烷基或任选取代的杂环基团，其中任选的取代基是选自基团-Z、基团-X-(CR7R8)u-Z、基团-X-(CR7R8)v-X1-Z或基团-(CR7R8)v-X1-Z和基团Rf的一个或多个基团；Z和Za独立选自烃基或杂环基团或其组合，其中所述基团Z和Za任选地在任何可用原子上被选自Rf的一个或多个基团或者被基团-X7-(CR9R10)bR11所取代；X、X1、X2、X3、X6和X7是独立选自-C(O)x-、-O-、-S(O)y-、-NR12-、-C(O)NR12-、-OC(O)NR12-、-CH＝NO-、-NR12C(O)x-、-NR12CONR13-、-S(O)2NR12-和-NR12S(O)2-的连接基团，其中x是1或2的整数，y是0、1或2，且R12和R13独立选自氢或(1-6C)烷基；u和q独立选自0或从1至6的整数；v、a和b独立选自从1至6的整数；R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立选自氢、(1-4C)烷基、羟基、卤素、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、(1-3C)烷基CONH-、羧基和羧酸模拟物或其生物电子等排体；Rf和R11在各自出现时独立选自卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、C(O)nR14、羧酸模拟物或其生物电子等排体、OR14、S(O)mR14、OS(O)2R14、NR15R16、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、-CH＝NOR14、-NR15C(O)nR14、-NR14CONR15R16、-N＝CR15R16、S(O)2NR15R16和-NR15S(O)2R16，其中R14、R15和R16独立选自氢或任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R15和R16与其连接的氮原子一起形成具有3至10个原子的任选取代的环，其任选含有其他杂原子，如S(O)m、氧和氮；n是1或2，m是0或1或2。2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐或前药，其是式(IA)的化合物(IA)其中XA是CH或N;RZA是面素，特别是氟；且W和W如权利要求1所定义的。3.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐或前药，其是式(IB)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中XA是CH或N,特别是CH;RZA是卣素，特别是氟；且W和R1如权利要求1所定义的。4.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐或前药，其是式(IC)的化合物(IC)其中XA是CH或N,特别是CH;RZA是卣素，特别是氟；W是氢或甲基，特别是氢；且W和W如权利要求1所定义的。5.如权利要求1至4任一项所述的式(I)的化合物或其盐或前药，其中W选自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-和-C(0)CRARB-,其中RA和RB—起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环或环己基环。6.如权利要求1至5任一项所述的式(I)的化合物或其盐或前药，其中W选自任选取代的苯基、萘基、噻吩基、异嗯唑基、吲味基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和喹喔啉基，其中适当的对R1的任选取代基包括:卤素，如氟或氯；(l-4C)烷基；(l-4C)烷氧基；千基氧基；氰基；硝基和囟代(1-4C)烷氧基，如二氟甲氧基。7.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐或前药，其为下列任4可一种或多种5-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]絲}-:^-(4-吗啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；(反式-4-{4-[({5-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-1,3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基〉环己基)乙酸曱酯；(反式-4-{4-[({5-[(4-氯苯甲酖基)絲]-1，3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}环己基)乙酸；5-(苯甲酰基M)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；5-[(3-氟苯曱酰基)氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；5-[(3-曱基苯曱酰基)氨基]-^(4-吗啉-4-基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；5-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3，4-噁二唑-2-羧酰胺；5-[(4-甲氧基苯曱酰基)氨基]-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5_[(4-甲基苯曱酰基)氨基]-^(4-吗啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-欲酰胺；5-[(4-氰基苯曱酰基)氨基]-]^-(4-吗啉-4-基苯基)-1,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(4-吗啉-4-基苯基)-5-(l-萘酰氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-(4-吗啉-4-基苯基)-5-(2-萘酰氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；^(4-吗啉-4-基苯基)-5-[(4-硝基苯甲酰基)氨基]-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-(4-吗啉-4-基苯基)-5-[(苯基乙酰基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(苯基乙酰基)氨基]-l,3，4-嚼二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌"秦-1-基)苯基]-5-[(4-异丙氧基苯曱酰基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(4-曱基苯曱酰基)氨基]-l,3,4-嗨二哇-2國羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌"秦-l-基)苯基]-5-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-l,3，4-嗨二唑-2-羧酰胺；]^_[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-叔-丁基苯曱酰基)氨基]-1,3,4-碟二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(4-甲氧基苯曱酰基)氨基]-1,3,4-嗯二哇國2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-{[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}_1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]#^}^-(4-吗啉-4-基苯基)-1,3，4-嚼二峻-2匿羧酰胺；5-(U1-(2,4-二氯苯基)环丙基]羰基}氨基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)-l，3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；5-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)^-(4-吗啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二哇-2-羧跣胺；5-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-]^-(4-吗啉-4-基苯基)-1,3,4-瞎二哇-2-羧酰胺；N-(4-吗啉-4-基苯基)-5-U(l-苯基环戊基)羰基]氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]氨基}-N-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1,3,4-螺二唑-2-羧酰胺；&(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-5-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}-1,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；5-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-^(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-({[1-(2-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-^(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-[(4-千基氧基苯甲酰基)氨基]-l,3,4-螺二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-[(3-异丁氧基苯甲酰基)氨基〗_1，3,4-螺二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-[(3-异丙氧基苯甲酰基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N一[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]-l,3，4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-{[3-(二氟曱氧基)苯曱酰基]氨基}_1,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]巧-(([l-(4-氯苯基)环己基]羰基〉氨基)-l，3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)环戊基]羰基)氨基)-1,3，4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)环丁基]羰基〉氨基)-l，3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌口秦-l-基)苯基]-5-(([l-(3-氟苯基)环戊基]羰基〉氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N一[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-(([l-(2-氟苯基)环戊基]羰基〉氨基>1,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-({[1-(4-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-l,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}_1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-({[1-(4-甲氧基苯基)环戊基]羰基}氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N一[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(Ul-(4-氯苯基)环丙基]羰基)氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}-1,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N隱[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-([(2S)-2-苯基丙酰基]氨基〉-l,3,4画嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-(([l-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基〉氨基)-l,3,4-嘿二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-l，3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]-l，3,4-嗨二唾-2-羧酰胺；N—[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-S-([(l-甲基-lH-吲哚-3-基)乙酰基]氛基}_1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-[(1-苯并噻吩-3-基乙酰基)氨基]-l，3,4-嘿二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌"秦-l-基)苯基]-5-[(l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；^[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]_5-{[(5-曱基异噁唑-3-基)羰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基羰基)氨基]-l,3,4-噁二哇-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-([(5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；和N-[5-(([4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]氨基)羰基)-l,3,4-Pl二唑-2-基〗会喔啉-2-羧酰胺。8.用作药物的权利要求1、2、3或4的化合物或其药学可接受的盐或前药。9.用作药物的权利要求1、2、3或4的化合物或其药学可接受的盐或前药，所述药物用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖症。10.在通过疗法治疗人类或动物机体的方法中使用的权利要求1、2、3或4的化合物或其药学可接受的盐或前药。11.权利要求l、2、3或4的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备药物中的用途，所述药物用于抑制温血动物如人的DGAT1活性。12.—种药物组合物，其包括权利要求l、2、3或4的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的赋形剂或载体。13.—种制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括如下a)至c)的方法，其中除非另有说明，所有变量如权利要求1对式(I)化合物所定义的a)式(I)化合物反应生成另一种式(I)化合物；b)当Y不是直接键或R2不是芳香族时，式(2)的胺与式(3)的羧酸盐反应；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>c)使其中X为O或S的式(4)化合物环化；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>并且如果需要，则随后:i)除去任何保护基团；ii)生成盐；和/或iii)生成其前药。全文摘要式(I)化合物及其盐和前药是DGAT的抑制剂，其中R<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>、W和Y如说明书所描述的，并因此可用于治疗例如肥胖症。还描述了用于制备式(I)化合物的方法。文档编号C07D413/12GK101243058SQ200680029617公开日2008年8月13日申请日期2006年6月6日优先权日2005年6月11日发明者C·P·格伦,R·J·巴特林,W·麦克考尔申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司