一种dgat-1抑制剂中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种DGAT-1抑制剂中间体的制备方法，其步骤包括将反-4-(4-卤苯基)环己基甲酰氯和重氮甲烷反应，生成反-4-(4-卤苯基)环己基重氮酮，再将反-4-(4-卤苯基)环己基重氮酮沃尔夫重排，生成反-4-(4-卤苯基)环己基乙酸。本发明减少了反应步数，降低了原料成本。
【专利说明】一种DGAT-1抑制剂中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种DGAT-I抑制剂中间体的 制备方法。
【背景技术】
[0002] 反式-4-对卤苯基环己基乙酸甲酯尤其是反式-4-对氯苯基环己基乙酸甲酯和反 式-4-对碘苯基环己基乙酸甲酯是一类重要的二酰基甘油酰基转移酶（DGAT)医药中间体， 可合成Novartis公司正在研宄的用于治疗乳糜血综合征（Chylomicronemia syndrome)、 糖尿病、高三酸甘油脂血症药物LCQ-908。该项目目前处于临床试验3期，有望在近期内上 市。
[0003] W02007126957报道的LCQ-908的合成方法是以4-(4-羟基苯基）环己酮为原料， 合成化合物A，进而得到LCQ-908 :
[0004]
【权利要求】
1. 一种式I的化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： (1) 将式II的化合物和重氮甲烷反应，生成式III的化合物：
9 (2) 将式III的化合物在含银离子试剂的存在下，通过沃尔夫重排，制得式I的化合物：
5 其中，X为卤素。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式II的化合物是通过式IV的化合物 进行酰氯反应生成：
其中，X为卤素。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式II的化合物和重氮甲烷的反 应溶剂为甲苯，反应温度为-20?_5°C。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述式III的化合物沃尔夫重排所用 的含银离子试剂为硝酸银，反应溶剂为水和四氢呋喃，反应温度为20?30°C。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式IV的化合物酰氯反应的反应 试剂为氯化亚砜，反应溶剂为甲苯和N，N-二甲基甲酰胺，反应温度为40?55 °C。
6. 根据权利要求1至5任意一项所述的制备方法，其特征在于：X为Cl、Br或I。
7. -种式V的化合物的制备方法，其特征在于：将权利要求1至6任意一项所述的方 法制备的式I的化合物与甲醇反应，制得式V的化合物：
9 其中，X为卤素。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：式I的化合物与甲醇在氯化亚砜存 在下反应，反应温度为20?30°C。
其中，X为卤素。10. 根据权利要9所述的化合物，其特征在于：X为Cl、Br或I。
9. 式III的化合物：
【文档编号】C07C69/65GK104496795SQ201410772552
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月12日 优先权日:2014年12月12日
【发明者】王雷明, 陈洪利, 杨志路 申请人:重庆博腾制药科技股份有限公司