专利名称：联杂芳基羧酸类化合物、其制备方法，包含该化合物的药物组合物、及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种联杂芳基羧酸类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及用途。具体而言，本发明涉及ー种以联杂芳基为骨架，通过设计不同的取代基而合成的新型化合物、该类化合物的制备方法、包括该类化合物的药物组合物以及该类化合物在制备治疗或控制超重、肥胖症、糖尿病、高脂血症和脂肪肝及其它 与DGAT相关的代谢疾病的药物中的用途。
背景技术：
随着人们物质生活的提高，肥胖、糖尿病、心血管疾病日益泛滥，成为人类健康的重要威胁。由于肥胖是心血管疾病的主要危险因素之一，治疗肥胖引起了科学家的极大热情，随之发现了新的靶点和作用机制。甘油三酯是人体維持正常生理功能所必须的能量物质，但其在体内过量聚集将会导致肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝和高脂血症等代谢性疾病。DGAT (ニ酰基甘油氧酰基转移酶)催化甘油三酯生成的最终和唯一决速步骤。DGAT的两个亚型DGAT-I和DGAT-2被分别鉴定出来，二者都有广泛的表达。研究发现这些酶在脂肪组织、小肠和肝脏等甘油三酯合成活跃的组织中高水平表达(Cases，S.et al Jr. Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998,95，13018 ；Cases, S. et al J. Biol. Chem. 2001, 276, 38870.)。DGAT-I基因敲除的小鼠能够抵制饮食诱导肥胖的产生通过能量増加能量支出的方式，而且提高了对胰岛素和瘦素的敏感性(Smith，S. J. et al Nat. Genet. 2000,25,87 ；Chen,H. C. etal J. Clin. Invest. 2002,109,1049 ；Chen, H. C. et al Diabetes 2002,51,3189.) 这些研究表明，抑制DGAT-I的表达可能成为治疗肥胖和2型糖尿病的治疗方法之一。最近文献(GangZhao et al J. Med. Chem. ,2008,51,380 ；Alan M. Birch et alJ. Med. Chem. 2009,52,1558 ；Yimin Qian et al J. Med. Chem. 2011,54, 2433 ；Yimin Qian etal)掲示了啮齿类动物服用小分子DGAT-I抑制剂后表现出来的药理学特点和DGAT-I基因敲除后所表现出的类似。Bayer公司专利申请(US20040224997A1 ；W02007016538A2)和Abbott公司专利申请(US2008001527A1)报道了联苯基羧酸类化合物有DGAT-I的抑制活性。本发明人将脲基、联杂芳基、酰胺键、羧基等药效团有机结合在一起，形成了ー类新的苯环与杂环相连的酰胺羧酸结构母核，该类化合物结构新颖、DGAT抑制活性优，合成简便，可应用于制备治疗肥胖症、糖尿病、高脂血症和脂肪肝及其它代谢相关疾病的药物。
发明内容
本发明的发明人发现了一类新的联杂芳基羧酸类化合物。该类化合物能够有效地抑制DGAT (ニ酰基甘油氧酰基转移酶)，经过进一步的优化和筛选后，可研发成为制备简便、活性更高的用于治疗或控制超重、肥胖症、糖尿病、高脂血症和脂肪肝及其它与DGAT相关的代谢疾病的药物。因此，本发明的目的之ー是提供一种作为治疗或控制超重、肥胖症、糖尿病、高脂血症和脂肪肝及其它与DGAT相关的代谢疾病的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐，该化合物具有如下通式I所示的结构。本发明的另一目的是提供一种制备通式I所示的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐的方法。本发明的再一目的是提供一种制备通式I所示的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐的中间体。本发明的另一目的是提供一种通式I所示的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐作为DGAT抑制剂的用途。本发明的又一目的是提供上述联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐在制备作为治疗或控制超重、肥胖症、糖尿病、高脂血症和脂肪肝及其它与DGAT相关的代谢疾病的药物中的用途。本发明的再一目的是提供包含通式I表示的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐的药物组合物。根据本发明的ー个方面，本发明提供了一种如下通式I所示的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐。
权利要求
1.一种如下通式I所示的联杂芳基羧酸类化合物，或其生理上可接受的盐，
2.根据权利要求I所述的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐，其中， n为0或I ; R2和R3各自独立地为氢、C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基C1-C3烷基或者取代或未取代的吲哚基C1-C3烷基；所述取代的取代基选自氟、氯、溴、碘和羟基中的ー个或多个； 或者，R1和R2相连形成C2-C5的亚烷基； R4为氢;Q 为 R5NHC (0)-; R5为C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的杂芳基，所述取代的取代基为选自卤素、C1-C4烷基、三氟甲基和C1-C4烷氧基中的ー个或多个； 所述杂芳基为5-10元，且含有1-3个选自N、0和S中的杂原子。
3.根据权利要求I所述的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐，其中，所述联杂芳基羧酸类化合物具有如下结构
4.根据权利要求3所述的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐，其中，所述联杂芳基羧酸类化合物具有如下结构
5.ー种制备权利要求I所述的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐的方法，其包括如下步骤
6.根据权利要求5所述的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐的方法，其中， 步骤a中，该反应可在碱和金属钯催化剂存在下在加热条件下进行，所述碱为Cs2C03、Na2CO3、K2CO3、KF、K3PO4 ;所述金属钯催化剂为ニ(三苯基膦)ニ氯化钯、四(三苯基膦)钯；所述加热条件为加热至回流； 步骤b中，氰基水解反应的反应条件为用强酸或强碱水解； 步骤c中，氨基和酸的缩合反应的反应条件为用氨基酸缩合剂在室温或加热条件下进行；所述氨基酸缩合剂为0-(7-氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酷、I-(3-ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亚胺盐酸盐、N，N' - ニ异丙基碳ニ亚胺； 步骤d中，硝基还原反应的反应用还原剂在冰浴至室温或加热条件下进行，所述还原剂为硼氢化钠、水合肼、ニ氯化锡、还原鉄粉或H2 ； 步骤e中，化合物5与酰氯、磺酰氯或异氰酸酯的反应在室温或加热条件下进行； 步骤f中，化合物6水解的反应在LiOH、NaOH或KOH在室温或加热下进行； 步骤g中，氨基和酸的缩合反应的反应用氨基酸缩合剂在室温或加热条件下进行，所述氨基酸缩合剂为0-(7-氮苯并三氮唑)-N，N，N' , N/ -四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酷、I-(3-ニ甲氨基丙基)-3-こ基碳ニ亚胺盐酸盐、N，N' - ニ异丙基碳ニ亚胺； 步骤h中，该反应可在碱和金属钯催化剂存在下在加热条件下进行，所述碱为Cs2C03、Na2CO3、K2CO3、KF、K3PO4,所述金属钯催化剂为ニ(三苯基膦)ニ氯化钯、四(三苯基膦)钯；所述加热条件为加热至回流； 步骤i中，硝基还原反应的反应用还原剂在冰浴至室温或加热条件下进行，所述还原剂为硼氢化钠、水合肼、ニ氯化锡、还原鉄粉或H2 ； 步骤j中，化合物11与酰氯、磺酰氯或异氰酸酯的反应在室温或加热条件下进行； 步骤k中，化合物12水解的反应用LiOH、NaOH或KOH在室温或加热条件下进行。
7.一种用于制备权利要求I所述的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐的中间体，其具有如下结构
8.根据权利要求I所述的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐作为DGAT抑制剂在制备治疗或控制DGAT相关的代谢疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述DGAT相关的代谢疾病包括超重、肥胖症、2型糖尿病、高脂血症和脂肪肝。
10.ー种药物组合物，其包含根据权利要求I 4中任意一项所述的联杂芳基羧酸类化合物或其生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及一种通式I所示的联杂芳基羧酸类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及用途。具体而言，本发明涉及一种以联杂芳基为骨架，通过设计不同的取代基而合成的新型化合物、该类化合物的制备方法、包括该类化合物的药物组合物以及该类化合物在制备作为治疗肥胖症、糖尿病、高脂血症和脂肪肝及其它代谢相关疾病的药物中的用途。
文档编号C07D403/06GK102757420SQ20111010800
公开日2012年10月31日 申请日期2011年4月28日 优先权日2011年4月28日
发明者姬俊, 王婷, 王贺瑶, 盛佳, 胡有洪, 闫建伟 申请人:中国科学院上海药物研究所