专利名称：合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的新方法
合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的新方法本发明涉及式(I)的伊伐布雷定或者3-{3-[{[(75)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8_ 二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮、其与药学上可接受的酸的加成盐及其水合物的合成方法
权利要求
1.式(I)的伊伐布雷定的合成方法，
2.根据权利要求I所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，以及在催化剂例如钯、钼、镍、钌、铑及其化合物存在下的H2，所述催化剂尤其是在载体上的或者氧化物形式的。
3.根据权利要求2所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂是在钯碳存在下的H2。
4.根据权利要求3所述的合成方法，特征在于式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应在0. 5-1. 5bar的H2压力下进行。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、乙酸酯类、醇，优选乙醇、甲醇或异丙醇，甲苯和二甲苯。
6.根据权利要求5所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂包括乙醇和水的混合物。
7.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应在0°C -40°c的温度下进行。
8.根据权利要求1-7中任何一项所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2- 二氯乙烷、氯仿和二氧杂环己烷。
9.根据权利要求8所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂是二氯甲烷。
10.根据权利要求1-9中任何一项所述的合成方法，特征在于式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应在0°C -40°c的温度下进行。
11.根据权利要求1-10中任何一项所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱选自吡唆、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和叔胺。
12.根据权利要求11所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱是三乙胺。
13.根据权利要求1-12中任何一项所述的合成方法，特征在于用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸选自浓硫酸、多磷酸、浓盐酸的水溶液、浓盐酸的乙酸溶液、浓氢溴酸的乙酸溶液和甲磺酸。
14.根据权利要求13所述的合成方法，特征在于用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸是浓盐酸的乙酸溶液。
15.根据权利要求1-14中任何一项所述的合成方法，特征在于式(X)化合物的形成式(V)化合物的环化在O°C _40°C的温度下进行。
16.式(VIII)化合物
17.式⑴化合物
全文摘要
式(I)的伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的合成方法。
文档编号C07C217/60GK102633720SQ201210031500
公开日2012年8月15日 申请日期2012年2月13日 优先权日2011年2月14日
发明者A·德辛斯, J-L·派格利昂 申请人:瑟维尔实验室