专利名称：他米巴罗汀的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种他米巴罗汀的合成方法。
背景技术：
据统计，急性早幼粒细胞自血病(APL)在国内占急性髓性细胞自血病的6. 5% 32. 4%，在FAB分类中为M3型。1986年国内首创的全反式维甲酸(all trans retinoicacid，ATRA)诱导分化疗法可使APL完全缓解率(CR)达85%以上，随着临床进一步应用，发现其可形成耐药性并使复发患者难以再次获得缓解。当前大部分APL病人是用ATRA或用三氧化二砷(即砒霜)或联合化学疗法来治疗。ATRA治疗可活化RAR并诱导早幼粒细胞的分化和成熟，阻止它们的增殖，减轻病情。以维甲酸为基础的疗法使APL病完全缓解后又复发的自血病患者，可以用他米巴罗汀(tamibarotene, I)获得完全缓解。
° (I)他米巴罗汀(tamibarotene, I),是日本Nippon Shinyaku公司开发的新型选择性维甲酸受体激动剂，2005年6月首次在日本上市。该药具有疗效好、不易产生抗药性、不良反应小等优点，临床主要用于治疗各种类型的复发或难治性急性早幼粒细胞白血病(APL)。作为较新上市的品种，目前他米巴罗汀在我国少有生产，各中间体的价格极其昂贵，开发并生产此系列品种，将可以为广大白血病患者提供更加价廉有效的质量药物。最早的合成方法以发表于《中国医药工业杂志》2009年40卷第I期的路线为代表(参看图2)。此路线是从2, 5- 二甲基-2, 5-己二醇为起始原料经4步反应得到中间体5,6，7，8_四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘胺，再与4-氯甲酰基苯甲酸甲酯反应得到关键中间体
4-((5，5，8，8_四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(II)，此后水解得到最终目标产物-他米巴罗汀(I)。该路线的缺点在于合成路线长；涉及浓盐酸参与的卤代反应、混酸硝化，以及重金属催化还原反应，不仅收率低，而且环境污染严重。专利W09114673以乙酰苯胺替代苯与2，5_ 二氯_2，5_ 二甲基己烷反应，得到2_乙酰氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，再与4-氯甲酰基苯甲酸甲酯进行酯交换得到中间体II，进一步水解得到目标产物I (参看图3)。此方法避开了硝化-还原这两步污染大、收率低的步骤，从而大大简化了工艺。但仍然存在以下缺点酯交换反应中需要氮气保护，以及低温反应，操作烦琐，代价较高；步骤仍嫌烦琐。专利CNlOl 121675在此基础上进一步改进，以4-氯甲酰基苯甲酸甲酯与苯胺反应得到对苯胺甲酰基苯甲酸甲酯，然后与2，5_ 二氯-2，5-二甲基反应得到中间体II，进一步水解得到目标产物I (参看图4)。此方法在前面几个方法的基础上，使生产工艺进一步降低，并进一步减少了污染大、收率低的步骤，使整个工业化生产成本进一步降低。但此方法与此前所有工艺路线的设计，都掩盖了两个高污染的环节，即关键起始原料4-氯甲酰基苯甲酸甲酯和2，5- 二氯-2，5- 二甲基己烷的生产。这表现在4-氯甲酰基苯甲酸甲酯的生产是以对苯二甲酸单甲酯为原料，以氯化亚砜卤代得到的(参看图5)。无论是以氯化亚砜溶液，还是直接以氯化亚砜作为溶剂生产，均产生大量有毒气体以及酸性废料，对环境及生产设备的损害很大。并且，4-氯甲酰基苯甲酸甲酯本身也很不稳定，不能长期贮存，必须现做现用。这限制了整个生产工艺路线的正常运转。
2, 5- _■氣5- _■甲基己烧，是以2,5- _■甲基-2, 5_己_■醇为原料，以浓盐酸为溶剂反应得到的(参看图6)。大量浓盐酸废液的后处理，环境代价太大。故现有的合成方法还需改进。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种更加简便、更小环境代价的他米巴罗汀的合成方法。本发明的他米巴罗汀的合成方法，包括步骤I)以苯胺、对苯二甲酸单甲酯为原料，合成对苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(III)；2)在无水、氮气保护下，中间体III与2，5_ 二甲基-2，5_己二醇低温环合，得到中间体II ;3)中间体II水解得到他米巴罗汀⑴。步骤I)中，加入00/11081010/11081拟1^或冊1^作为缩合剂。步骤I)中，以三乙胺、DIEA为缚酸剂。步骤2)中，加入卤酸为催化剂。所述卤酸为A1C13。步骤2)中，反应溶剂为齒代烷烃类；反应溶剂为CH2C12、CHCl3或ClCH2CH2Clt5本发明直接以对苯二甲酸单甲酯与苯胺，在高效酰化缩合剂的催化下进行连接，避开了 4-氯甲酰基苯甲酸甲酯的生产，避免了大量有毒气体以及酸性废料；直接用2，5_二甲基-2，5-己二醇与对苯甲酰基苯甲酸甲酯环合得到中间体II，尽管反应中需要充氮气保护使成本略有上升，但却避免了产生大量浓盐酸废液，因而避免了高污染的环节，更降低了环境代价。
图I是本发明提供的他米巴罗汀的合成方法示意图；图2是《中国医药工业杂志》公布的他米巴罗汀的合成方法示意图；图3是专利W09114673公布的他米巴罗汀合成方法示意图；图4是专利CN101121675公布的他米巴罗汀合成方法示意图；图5是4-氯甲酰基苯甲酸甲酯的合成示意图；图6是2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的合成示意图。
具体实施方式
现结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。参看图1，为本发明的合成路线图。本发明的他米巴罗汀⑴的合成方法，包括如下步骤I)以苯胺、对苯二甲酸单甲酯为原料，合成对苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(III)；
权利要求
1.一种他米巴罗汀的合成方法，其特征是包括步骤 1)以苯胺、对苯二甲酸单甲酯为原料，合成对苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(III);2)在无水、氮气保护下，中间体III与2，5-二甲基-2，5-己二醇低温环合，得到中间体II; 3)中间体II水解得到他米巴罗汀(I)。
2.如权利要求I所述的他米巴罗汀的合成方法，其特征是步骤I)中，加入DCC/HOBt、DIC/HOBt、HATU或HBTU作为缩合剂。
3.如权利要求I所述的他米巴罗汀的合成方法，其特征是步骤I)中，以三乙胺、DIEA为缚酸剂。
4.如权利要求I所述的他米巴罗汀的合成方法，其特征是步骤2)中，加入卤酸为催化剂。
5.如权利要求4所述的他米巴罗汀的合成方法，其特征是所述卤酸为A1C13。
6.如权利要求I所述的他米巴罗汀的合成方法，其特征是步骤2)中，反应溶剂为卤代烷烃类。
7.如权利要求6所述的他米巴罗汀的合成方法，其特征是反应溶剂为CH2Cl2XHCl3或ClCH2CH2Cl。
全文摘要
本发明是一种他米巴罗汀的合成方法，包括步骤1)以苯胺、对苯二甲酸单甲酯为原料，合成对苯氨甲酰基苯甲酸甲酯(III)；2)在无水、氮气保护下，中间体III与2，5-二甲基-2，5-己二醇低温环合，得到中间体II；3)中间体II水解得到他米巴罗汀(I)。步骤1)中，加入DCC/HOBt、DIC/HOBt、HATU或HBTU作为缩合剂；以三乙胺、DIEA为缚酸剂；步骤2)中，加入卤酸为催化剂；反应溶剂为卤代烷烃类。本发明避免了高污染的环节，降低了环境代价。
文档编号C07C231/12GK102633673SQ20121009050
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月30日 优先权日2012年3月30日
发明者郭学敏 申请人:上海共价化学科技有限公司