专利名称：一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及药品，是一种4，6- 二氯_5_氨基-2-丙硫基喃唳的制备方法。
背景技术：
替卡格雷是一种选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。而替卡格雷最关键的中间体是4，6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，目前制备该中间体的方法一般为两种，路线I :
权利要求
1.ー种4，6- ニ氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于包括如下步骤 'I'将4，6- ニ羟基-2-巯基嘧啶加入水中，滴加10%氢氧化钠溶液溶解后，加入甲醇和卜溴代丙烷，在40-45°C下保温反应15-20小时，冷却至室温，酸化析晶，得到4，6- ニ羟基-2-丙硫基嘧啶，氢氧化钠溶液与甲醇的质量比为I :1，4，6-ニ羟基-2-巯基嘧啶与水的质量比为O. 14 2,4, 6-ニ羟基-2-巯基嘧啶与I-溴代丙烷的质量比为I :1.7-1.8 ; ②将发烟硝酸加入冰こ酸中，低温下加入4，6-ニ羟基-2-丙硫基嘧啶，反应完毕后，カロ水析晶，得到4，6- ニ羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，4，6- ニ羟基-2-丙硫基嘧啶与冰こ酸的质量比为I =1,4, 6-ニ羟基-2-丙硫基嘧啶与发烟硝酸的质量比为I :1.3-1.4 ； ③低温下将氯代试剂加入ニ氯甲烷中，分批加入4，6-ニ羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，反应完毕后，加入饱和盐水，后处理得到4，6- ニ氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，4，6- ニ羟基-5-硝基-2-丙硫基卩密唳与ニ氯甲烧的质量比为I :5,4，6-ニ轻基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶与氯代试剂的质量比为I :2. 7-2. 8 ； ④将铁粉加入有机溶剂中，分批加入4，6-ニ氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，保温反应完毕后，过滤，滤液减压蒸干，加入ニ氯甲烷和水溶解残留物，分液，有机层减压蒸干，得到油状物，加入析晶溶剤，得到4，6- ニ氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，还原剂与4，6- ニ氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的质量比为I :1. 6-1. 7，还原剂与有机溶剂的质量比为I :3。
2.根据权利要求I所述的ー种4，6-ニ氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤②中反应温度为O 5°C，反应时间为3小吋。
3.根据权利要求I所述的ー种4，6-ニ氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤③中氯代试剂为五氯化磷。
4.根据权利要求I所述的ー种4，6-ニ氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤③中反应温度为_5、°C，反应时间为2小吋。
5.根据权利要求I所述的ー种4，6-ニ氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于有机溶剂为冰こ酸和甲醇的混合溶剂，冰こ酸与甲醇的质量比为2 :1，析晶溶剂为石油醚。
6.根据权利要求I所述的ー种4，6-ニ氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤Φ中反应温度为60 65°C，反应时间为2小时。
7.根据权利要求I所述的ー种4，6-ニ氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤如下 ①将700g4，6-ニ羟基-2-巯基嘧啶加入IOkg水中，搅拌下滴加10%氢氧化钠溶液5kg，控温<25°C，滴加完毕后加入5kg甲醇，I. 19kg I-溴代丙烷，于40 45°C搅拌反应过夜，冷却至室温，滴加稀盐酸调PH为2 3，搅拌lh，过滤，水洗，45°C减压干燥得到700g4，6- ニ羟基-2-丙硫基嘧啶； ②将910g发烟硝酸加入700g冰こ酸中，降温至O 5°C，分批加入700g4，6- ニ羟基-2-丙硫基嘧啶，加完后搅拌反应3h，加水析晶，过滤，水洗，45 °C减压干燥得到728g4，6- ニ羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶； 化合物鉴定MS m/z :理论值231. 03 [M+]，实测值254. I [M+Na +]；Qi将I. 97kg五氯化磷加入9. 85kg ニ氯甲烷中，降温至-5 O °C，分批加入728g.4，6- ニ羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，加完后反应2h，加入5kg饱和盐水，分液，有机层减压蒸干得到798g 4，6- ニ氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶； ④将500g还原铁粉加入IOkg冰こ酸和5kg甲醇中，搅拌下分批加入798g 4，6-ニ氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，加完后于60 65°C反应2h，过滤 ，滤液减压蒸干，残余物加入5kg ニ氯甲烷和2. 5kg水搅拌溶解残余物，分液， 有机层减压蒸干后加入I. 5kg石油醚析晶过夜，过滤，室温减压干燥得到572g 4，6- ニ氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶，纯度>99%，总收率49. 4% ;产物鉴定MS m/z :理论值236. 99 [M+]，实测值237. I [M +]。
全文摘要
本发明提供了一种4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法，步骤如下①将4,6-二羟基-2-巯基嘧啶加入水中，滴加10%氢氧化钠溶液，加入甲醇和1-溴代丙烷，保温反应，酸化析晶，得到4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶；②将发烟硝酸加入冰乙酸中，加入4,6-二羟基-2-丙硫基嘧啶，加水析晶，得到4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；③将氯代试剂加入二氯甲烷中，分批加入4,6-二羟基-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，加入饱和盐水，后处理得到4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶；④将铁粉加入有机溶剂中，分批加入4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶，加入二氯甲烷和水溶解残留物，分液，有机层减压蒸干，得到油状物，加入析晶溶剂，得到4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶。本发明解决现有技术的不足，进而降低生产成本。
文档编号C07D239/47GK102659691SQ20121016192
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月23日 优先权日2012年5月23日
发明者姚松芝, 宋文同, 谢鸿霞 申请人:山东诚创医药技术开发有限公司