专利名称：新的二(n－氯代丙氨酸)合铂(ⅱ)酸钾、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种配体化合物，具体地说是涉及一种新的二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾(K2[Pt{CH3CH(NHCl)COOH}2])制备方法及其应用。
本发明的目的可以通过如下措施来实现1、一种新的二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾，是把原料1摩尔四氯合铂(II)酸钾(K2[Pt(Cl)4])和2摩尔α-氨基丙酸分别溶于水，混合后搅拌，控制温度48-50℃，pH4.5，反应7.5小时后，加95％乙醇，降温至20-25℃，放置，即得针状结晶。
2、二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾在制备治疗癌药物中的应用，其中该药制成针剂、片剂。
反应式如下根据世界卫生组织对世界上上百种抗癌药物的分析评估，得出顺铂和炭铂在疗效和市场率方面，名列十大抗癌药物之中。本发明化合物是在顺铂和炭铂的基础上发明而成的。炭铂和顺铂都是通过和肿瘤细胞的核酸结合并阻止其复制，进而达到减缓癌细胞的增长。但是顺铂和炭铂对癌细胞没有选择性。人体内任何可增长的细胞都会被顺铂和炭铂所阻止。这也是顺铂和炭铂产生副作用的重要原因。
铂具有四个结合键，它是靠在同一侧的两个键和核酸结合发挥药效。也就是说在两个键关闭的时候，就不会产生药效，也没有副作用。如果，当这两个键在正常组织关闭而在癌细胞组织打开时就可实现识别癌细胞并将其消灭的功能。
根据多方面的研究发现，肿瘤内部的血管和正常组织相比较不规则。而且癌细胞的快速生长，在肿瘤在组织中是一个缺氧的环境。癌细胞的生长和代谢异常迅速，通常在肿瘤部形成一个酸性的环境。某些肿瘤环境可达到pH5.2之酸度。
寻找能够在酸性环境中张开两个分子键而在中性环境下关闭两个分子键的铂化合物，就等于找到了一个抗癌良药。本发明所述的化合物正是在这样的背景下产生的。该化合物的两个分子键能在酸性中张开而在中性中关闭。
本发明相比现有技术具有如下优点本发明的二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾是一种新的化合物，疗效高，毒性低，制备不复杂，是一种抗癌的新药，它能和肿瘤细胞的核酸结合，阻止复制，达到减缓癌细胞的增长，并对癌细胞有选择性。
实施例1这里介绍用发酵罐作为中试合成本发明化合物。因为发酵罐具备定速搅拌，控制温度和pH的功能。具体操作步骤如下将124克的四氯合铂(II)酸钾放入3升的水中。在另一个瓶子里，把54克的α-氨基丙酸加入3升水中。充分溶解后将两个溶液混合，然后加入10升的发酵罐中。搅拌速度为每分钟100转，控制温度在49℃，pH4.5。用0.1摩尔的氢氧化钠自动调节pH。450分钟后，加入等量95％乙醇，然后把温度降至23℃放置，即可得到二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾结晶。
二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾的测定把本发明化合物溶于用CHCl3∶CH3OH＝1∶1配成的溶液中，在硅胶板上层析，用碘染色，根据该化合物的(Rf)＝0.58，由层析结果可知，该化合物的纯度为95％以上。
二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾的快速药物筛选法在pH分别为6.5和7.4的磷酸缓冲液中，按每毫升25微克的量加入质粒pUC19(文摘Frederick M.Ausubelet al.Current Protocols in MolecularBiology，Greone Publishing Associates，1987)。再按每毫升0.5微克的量加入本发明化合物，在37℃保温90分钟，然后用0.8％的琼脂胶电泳分析，再用溴化乙锭染色。
二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾的抗癌效果采用人乳腺癌细胞、卵巢癌细胞和大肠癌细胞，测定本发明化合物的抗癌效果。在培养液中加入不同浓度的本发明化合物进行测试，72小时之后，测量癌细胞数量并和没有加本发明化合物的对照相比较，和对照相比，抑制癌细胞50％的药物浓度被称为半抑制浓度。二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾对乳腺癌的半抑制浓度为0.9毫摩尔，对卵巢癌的半抑制浓度为0.1毫摩尔，对大肠癌的半抑制浓度为0.3毫摩尔。所以，可以推测本发明化合物对卵巢癌和大肠癌有效。
如
图1中的1，表示在pH7.4时，无二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾存在下，经过琼脂胶电泳分析，可观测到质粒pUC19的结构保持单一性；图1中的2，表示在pH7.4时，在二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾存在下，与图1中的1相比，无显著差别，亦保持单一性；图1中的3，在pH6.5时，无二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾，质粒pUC19保持单一性；但图1中的4，在pH6.5时，加二(氨基丙酸)合铂(II)酸钾，则质粒pUC19变成了两种结构体，说明在酸性情况下，二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾能够与核酸结合，并产生药效。
权利要求
1.一种新的二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾，其特征在于把原料1摩尔四氯合铂(II)酸钾和2摩尔α-氨基丙酸分别溶于水，混合后搅拌，控制温度48-50℃，pH4.5，反应7.5小时后，加95％乙醇，降温至20-25℃，放置，即得针状结晶。
2.二(N-氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾在制备治疗癌药物中的应用，其中该药制成针剂、片剂。
全文摘要
本发明涉及新的化合物二(N－氯代丙氨酸)合铂(II)酸钾制备方法及其应用。本发明化合物是用1摩尔四氯合铂(II)酸钾和2摩尔α－氨基丙酸反应，用已知方法制得，优点是制备方法不复杂，疗效高，毒性低，是一种抗癌新药，它能和肿瘤细胞的核酸结合，阻止复制，达到减缓癌细胞的增长，并对癌细胞有选择性。该药可制成针剂、片剂。
文档编号A61K31/28GK1442419SQ0310962
公开日2003年9月17日 申请日期2003年4月9日 优先权日2003年4月9日
发明者窦德献 申请人:窦德献