专利名称：一种4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成工艺方法的探索，属医药，化工技术领域。
背景技术：
4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑是一种淡黄色液体，是重要的医药中间体。4-(三氟甲基)-5_甲酸乙酯噁唑是一种重要的医药中间体，目前并无一种较好的 工艺来进行合成，故进行了多次路线的探索实践，具有重要的实际参考价值。
发明内容
本专利通过对三条线路的探索实践，最终得到了合成4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成工艺。初步探索线路是采用以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯为原料，与磺酰氯反应，得到2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，然后与甲酰胺反应，目的是要得到4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，然而经核磁和液相色谱-质谱联用进行判定后，并不是所要目标产物。再次探索线路是采用以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯为原料，与磺酰氯反应，得到2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，然后与脲反应，目的是要得到2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，然后脱氨基，得到4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，然而经核磁和液相色谱-质谱联用进行判定后，并不是所要目标产物，而是将氨基转变成了羟基，即得到了 2-羟基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。最后探索线路是采用以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯为原料，与磺酰氯反应，得到2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，然后与脲反应，得到2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，然后重氮化反应，得到4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。本发明所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，是采用4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在低温干燥条件下与磺酰氯反应，反应12小时后，用旋转蒸发仪将反应体系中的磺酰氯及反应生成的二氧化硫和氯化氢蒸掉后，得到粗品2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与脲以N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，120度反应12小时，冷却至室温后，倒入冰水中，有固体析出，过滤干燥后，得2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑在与亚硝酸异戊酯以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，一定温度反应12小时，冷却至室温后，加入乙酸乙酯溶解，然后加入水，分离有机层，干燥旋干，过柱纯化得纯品4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。上述4-(三氟甲基)-5_甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于所述以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯为原料与磺酰氯反应，不单是磺酰氯，液溴也可以完成此4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成过程。上述4-(三氟甲基)-5_甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于所述2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与化合物尿素，在120度反应12小时，从而合成2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。
上述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于所述一定温度是指，2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑在与亚硝酸异戊酯反应时的温度范围为50 120度。上述4-(三氟甲基)-5_甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法制得取IOg 4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯冰盐浴冷却后，滴加7. 4g磺酰氯，搅拌反应过夜，经HPLC检测，原料反应完全后，蒸掉二氧化硫和氯化氢气体及过量磺酰氯后，得11. 6g粗品2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，11. 6g 2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯溶解于IOOmL,与7. Sg脲在120度条件下，反应12小时，反应完成冷却到室温后，将反应液倒入IOOmL冰水中，有固休析出，过滤干燥后，得9g2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，9g 2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑溶解于40mLN，N- 二甲基甲酰胺后，与6g亚硝酸异戊酯在8(T90度条件下，反应12小时，反应完成后，冷却至室温后，加入40mL乙酸乙酯溶解,然后再加入50mL水，分离有机层，干燥旋干，纯化得I. 7g4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。上述以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，脲，亚硝酸异戊酯和磺酰氯等为原料合成4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的化学反应及反应式如下
(1)4,4, 4-三氟乙酰乙酸乙酯与磺酰氯的反应方程式为
权利要求
1.4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，是采用4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在低温干燥条件下与磺酰氯反应，反应12小时后，用旋转蒸发仪将反应体系中的磺酰氯及反应生成的二氧化硫和氯化氢蒸掉后，得到粗品2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与脲以N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，120度反应12小时，冷却至室温后，倒入冰水中，有固体析出，过滤干燥后，得2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑在与亚硝酸异戊酯以N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，一定温度反应12小时，冷却至室温后，加入乙酸乙酯溶解，然后加入水，分离有机层，干燥旋干，过柱纯化得纯品4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。
2.如权利要求所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于所述以4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯为原料与磺酰氯反应，不单是磺酰氯，液溴也可以完成此4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成过程。
3.如权利要求所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于所述2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯与化合物尿素，在120度的反应12小时，从而合成2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。
4.如权利要求所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于所述一定温度是指，2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑在与亚硝酸异戊酯反应时的温度范围为50 120度。
5.如权利要求所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于所述4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法制得取IOg 4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯冰盐浴冷却后，滴加7. 4g磺酰氯，搅拌反应过夜，经HPLC检测，原料反应完全后，蒸掉二氧化硫和氯化氢气体及过量磺酰氯后，得11. 6g粗品2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯，11. 6g2-氯-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯溶解于IOOmL,与7. 8g脲在120度条件下，反应12小时，反应完成冷却到室温后，将反应液倒入IOOmL冰水中，有固休析出，过滤干燥后，得9g2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑，9g2-氨基-4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑溶解于40mLN, N- 二甲基甲酰胺后，与6g亚硝酸异戊酯在8(Γ90度条件下，反应12小时，反应完成后，冷却至室温后，加入40mL乙酸乙酯溶解，然后再加入50mL水，分离有机层，干燥旋干，纯化得I. 7g 4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑。
全文摘要
本发明公开了一种4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，在尝试多条线路的前提条件下，得到了合成4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的方法，4-(三氟甲基)-5-甲酸乙酯噁唑的化学结构活泼，是一种重要的药物中间体，目前并无相关合成文献的报道。
文档编号C07D263/34GK102731427SQ20121020345
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月20日 优先权日2012年6月20日
发明者丁炬平, 余强, 张仁延, 毛羽 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司