专利名称：草酸依地普仑杂质c的制备方法
技术领域：
本发明公开了化合物1-[3_ (二甲氨基)丙基]-I- (4’ -氟苯基)-3_氧代-1，3- 二氢异苯并呋喃腈的合成方法。
背景技术：
草酸依地普仑(escitaloplam,简称ETP，也称草酸艾司西酞普兰)是目前选择性最强的5-羟色胺再摄取抑制剂类的抗抑郁药物，对血清胺转运体具有很强的亲和力，它是西酞普兰的右旋体(左旋体无活性)，其抗抑郁疗效优于西酞普兰，具有起效快、服用剂量小、耐受性好、不良反应小、药物相互作用少等优点。是目前抗抑郁的理想的首选药物之一。
草酸依地普仑的结构式如下所示
对于该药物的质量标准，在USP2. O中提到，其中提到了一种杂质C的控制，其化合物名称为(S)-l-[3- (二甲氨基)丙基]-I- (4’ -氟苯基)-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈，结构式如下
为建立针对该杂质的定量分析方法，需要制备该杂质，并进行标化为标准参比物质。因此，对于该药物品种的开发，制备得到1-[3_ (二甲氨基)丙基]-I- (4’_氟苯基)-3-氧代-1，3- 二氢异苯并呋喃腈的重要性不言而喻。对于该杂质的制备方法，未见相关报道。本专利针对上述情况，对1-[3- (二甲氨基)丙基]-I- (4’-氟苯基)-3_氧代-1，3- 二氢异苯并呋喃腈的制备方法进行了相关研究和开发，得到HPLC纯度大于99%的1-[3- (二甲氨基)丙基]-I- (4’ -氟苯基)-3-氧代-I, 3-二氢异苯并呋喃臆广品。
发明内容
本申请人开发了一种1-[3_ (二甲氨基)丙基]-I- (4’ -氟苯基)-3_氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈产品的制备方法，该方法工艺成本低，稳定重现性好，操作简单易行，无需任何特殊的反应装置，工艺易于放量制备，能稳定得到高纯度的产品。本发明包括以下步骤
Ca)将式II化合物溶于反应溶剂，冰盐浴降温后，向其中滴加Jones试剂，反应生成式I化合物1_[3_ (二甲氨基)丙基]-I- (4’ -氟苯基)-3-氧代-I, 3-二氢异苯并呋喃臆。(b)向上述步骤(a)中加入二氯甲烷和水进行萃取。(C)上述步骤(b)中得到的有机层先用稀氢氧化钠水溶液萃取一次，再用水洗涤至基本无色。(d)上述步骤(C)得到的有机相经干燥后浓缩得到产物。步骤(a)采用的溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF，其中的一种或几种。步骤(a)的反应温度为-10-10°C，优选(TC。
5.
具体实施例方式 以下，通过具体的实施力来说明本发明。具体实施例仅用以说明本发明，其不以任何方式限制本发明的实施范围。 实施实例I
将5. Og 4-[4-( 二甲氨基)-1_ (4’-氟苯基)-1_轻基]丁基-3-轻甲基苯腈和50mL丙酮加入到三口烧瓶中，搅拌固体全溶，得到无色透明溶液。冰盐浴降温至(TC下，向其中缓慢滴加Jones试剂(2. 7gCr03/2. 3mL H2S04/H20),滴加过程中保持温度低于(TC。滴毕后再继续反应O. 5h，有大量绿色沉淀生成。向其中加入200mL 二氯甲烷和200mL水，搅拌后分出水层，有机层先用稀氢氧化钠溶液洗一次，后用水洗至基本无色。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩至干得到白色固体。IH-NMR (400MHz, CDC13) δ 7. 05^8. 20 (m, 7H, Ar-H)，2. 55 (m, 1H,
CH2)，2. 12 (s, 6H, CH3)，2. 26 2· 25 (m, CH2)，I. 45 I. 43 (m, 1H, CH2)，I. 29 I. 22 (m, 2H, CH2)。
权利要求
1.一种l-[3- (二甲氨基)丙基]-I- (4’-氟苯基)-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈的制备方法，
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于所用的Jones试剂为三氧化铬、浓硫酸和水配成的混合溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，三氧化铬的用量为式II化合物摩尔比的f3倍。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于反应所用的溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF，其中的一种或几种。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，反应的温度为-1(T10°C，优选0°C。
全文摘要
本发明属医药技术领域，具体涉及了化合物1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4’-氟苯基)-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈的合成方法。
文档编号C07D307/88GK102952106SQ20121033228
公开日2013年3月6日 申请日期2012年9月11日 优先权日2012年9月11日
发明者蒋令伟, 郭夏, 宋雪梅 申请人:北京万全德众医药生物技术有限公司