专利名称：氧氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗植物病原菌作用的氧氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及制备方法。
背景技术：
杂螺环化合物具有广谱的生物活性，可以用于农药和医药的研究中，由于有机杂螺环类化合物具有螺共扼、螺超共扼或异头效应等一般有机化合物不具备的结构的优越性，杂螺环类化合物的合成及生物活性的研究引起了人们极大的兴趣，并成功地开发了多种杂螺环类农药品种。同时杂螺环类化合物在医药方面的研究也越来越引起化学家们的兴趣。含氧、氮类杂螺环化合物作为有机杂螺环体系中的一员，是一类具有广泛生物活性的物质。在农用方面，具有抗农用真菌、杀虫等活性；2010年，Deshpande等 合成一系列取代的1，4_ 二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷化合物，对该系列化合物对水稻纹枯病菌、R· solani ),枯萎病(/7. oxysporum),腐霉病 0°. aphaniderma turn ),稻痕病Φ. oryzae)等有一定的活性(Deshpande M V, Deshpande S R, Shirazi F，et al.Substituted 1，4-dioxa-8_azaspiro[4，5] decanes useful as fungicides and aprocess for the preparation thereof [P]. W02010/109299A2, 2010-09-30·)。另外，在医药方面，杂螺环类及其衍生物具有消炎镇痛、抗肿瘤、抗惊厥等活性(Jacques，R.,Didler, P., Francois, B., et al. Dissym—metric acid 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic, precedes preparation, utilization and therapeutic use [P].EP0240398A1, 1991-05-15·)。其中对一些细菌粪链球菌faecalis)、枯草芽孢杆菌{Bacillus 、大肠埃希氏菌i^scherichia coJ7)、绿脓假单胞菌iPseudomonas aeruginosa)和克雷白氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)具有较好的活性，人们发现某些天然产物中含有机螺环结构的也具有较好的杀虫活性。后续有大量关于活性有机杂螺环化合物的研究报道，其可作为杀虫剂、杀菌剂、除草剂、植物生长调节剂等。作为农药用的杂螺环衍生物，由于其具有毒性低、高效无公害、易被生物全部降解利用、原料来源广泛等特点，它已成为农药、医药领域研究的热点。2000年，Thinagar等培养出化合物I螺[2_苯甲酰基-环-环己基_4，5_ 二苯基吡咯烷基_3，3’-苯并二氢吡喃-4-酮]的晶体结构，指出3-苯基-苯并二氢吡喃-4-酮是异黄酮的基础单元。而异黄酮类化合物在豆科植物中是大量存在的，对其进行杀菌活性测试，结果表明细菌和真菌的抗性(Thinagar S，Velmurugan A, Amalrai R, et al. CrystalStructure of spiro[2-benzoyl-cyclohexyl -4, 5-diphenylpyrrolidine-3, Sj-Chroman-4-one] [J]. Cryst. Res. Technol. 2000, 35(8): 979—986)。2004年，Balasubramanian等合成了新型的螺哌唳噻二唑化合物，对其进行抗菌性活性测试，结果表明并该类化合物对粪链球菌C trep tococcus faecalis)、枯草芽孢杆菌{Bacillus subtil is)、大肠埃希氏菌i^scherichia coli)、绿脓假单胞菌 iPseudomonas aeruginosa)和克雷白氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)具有较好的活性(Balasubramanian S，Ramalingan C，Aridoss G, et al. Synthesis andMicrobiological Evaluation of Novel [N-Acetyl-2, 6- Diarylpiperidin-4-yl]-5~Spiro-4-Acetyl-2- (Acetylamino) - Δ 2-l, 3, 4-Thiadiazolines [J]. Med. Chem. Res. 2004,13(5) : 297-311.)。2008年，Srinivas等合成出了一种新型含氮和硫的螺环结构化合物，对其进行抗细菌、抗真菌生物活性测试。结果表明，发现部分化合物对于肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)和志贺式杆菌{Shigella dysentriae)具有高度抗菌性；抗真菌方面对黑
曲霉菌(Aspergillus、白念珠菌{Candida、黄曲霉菌(Aspergillus
flavus)和稻根霉菌{Rhizopus oryzae)活性显著(Srinivas A, Nagaraj A, SanjeevaC R, Synthesis of Some Novel Methylene—bis— pyrimidinyl-spiro-4-thiazolidinones as Biologically Potent Agents[J]. J. Heterocyclic Chem. , 2008, 42 (2): 221-225.)。2008年Mulwad, V. V.等合成一系列含香豆素基螺吲哚酮类化合物，并对该类化合物进行抑菌活性测试，发现在IOOppm的条件下，带有螺环结构的化合物抑菌活性优于无螺环结构单元的化合物，对对金黄色葡萄球菌{Staphylococcus aureus)、枯草芽孢杆菌{Bacillus subtil is)抑制率达到 80% 以上(Mulwad V V, Mir A A, Synthesis andantibacterial screening of N_[coumarin -6-yl] spiro- indoloazetidin-2-ones/thiazolidin-4-ones[J]. J. Korean Chem. Soc., 2008, 52 (6):649-656.)。2011年，Rachid. B等用1，3_偶极环加成反应合成一系列具有抗炎,抗菌和抗惊厥活性的含氮和硫螺环化合物，该类化合物以吲哚为核心引入异恶唑、三唑、二恶唑杂环(Rachid B, Nicolas J, El M E, et al. Synthesis of NewSpiro[I, 4, 2-dioxazole-5, 3'-indolin]-2' -one by 1，3-Dipolar Cycloaddition[J]. Synthetic Commun. , 2011,41(14) : 2096-2102.)。2004年德国拜耳开发的合成的一类杂原子螺环化合物，在浓度500 g/ha时对桃蚜的致死率达到100%，对辣根猿叶甲、草地贪夜蛾等都有良好的防效(Mazen，E. S.;Jeschke, P. , Loesel. P. et al. Preparation of N-nitro-4,6_
diazaspiro[2. 4]hept-4-en-5_amines and related compounds as pesticides[P].DE102004013528. 2004-3-19.)。1998年，吴毓林等合成了昆虫拒食剂的一些衍生物,该类化合物属于杂螺环结构，其典型的代表物是是茼蒿素类似物，绝大多数具有拒食活性，其中对大菜粉蝶的拒食率高达100%(吴毓林，高阳，徐汉虹.一种茼蒿素类化合物的制备方法及其用途.中国，CNl178633， 1998-04-15.)。从背景技术可知，含氧、氮杂螺环结构的化合物具有广泛的生物活性，且在抗植物病原菌领域可作为先导化合物来开发并得到了一定的理论基础。同时关于氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类类化合物目前尚无人合成过。
发明内容
本发明目的在于设计合成一系列结构新颖的含氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物，该类化合物以氧、氮杂螺环醇为母体，通过结构修饰合成了一系列氧、氮杂螺环衍生物，通过抗植物病原菌活性测试表明，其衍生物对黄瓜灰霉病菌的活性抑制较好。氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类类化合物结构由下列通式(I)表示
权利要求
1.氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类类化合物结构由下列通式(I)表示
2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示 化合物a (8- (3-氯苯甲酰基)-1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯 化合物b (8- (3-氯苯甲酰基)-1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯 化合物c (8-(3-氯苯甲酰基)-1，4-二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯 化合物d (8- (4-氯苯甲酰基)-1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯 化合物e (8- (4-氯苯甲酰基)-1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯 化合物f (8-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯甲酸酯 化合物g (8-(2-氯烟酰基)-1，4-二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基苯甲酸酯 化合物h (8-(2-氯烟酰基)-1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烧-2-烧基)甲基2-苯乙酸酯 化合物i : (8- (2-甲氧基苯甲酰基)-1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯 化合物j (8- (3-氯烟酰基)-1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基4-甲基苯磺酸酯 化合物k (8-(6-氯-烟酰基)_1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基2-苯乙酸酯 化合物I : (8- (3-氣-I- (3-氣卩比卩定-2-烧基)-IH-卩比唑_5_擬基)-I, 4- 二氧-8-氣杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基4-(三氟甲基)苯磺酸酯 化合物m (8- (3-氣-I- (3-氣卩比卩定-2-烧基)-IH-卩比唑_5_擬基)-I, 4- 二氧-8-氣杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基苯磺酸酯 化合物n (8-(2，6-二氯苯甲酰基-1，4-二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷_2_烷基)甲基苯甲酸酯 化合物O : (8-苯甲酰基-1，4-二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基)甲基甲磺酸酯。
3.权利要求I或2所述的一类含氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物的用途是在制备抗植物病原菌药物中的应用。
4.根据权利要求I所述氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类类化合物及其制备方法，其特征在于通式(I)化合物的制备方法是以哌啶酮盐酸盐、甘油、芳香酸以及取代芳香酸、含氮杂环酸、取代吡唑酸、酰氯和磺酰氯为原料，经羟酮缩合反应得到中间体1，4_ 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基甲醇，然后与不同的酸进行缩合得到含酰胺结构的螺环醇，再与酰氯和磺酰氯反应得到目标产物，其合成路线为
5.根据权利要求4所述的含氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类衍生物的制备方法，其特征是二步合成，合成方法为 第一步1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烧-2-烧基甲醇 称取哌啶酮盐酸盐置于三颈圆底烧瓶中，加入甲苯，然后加丙三醇，在温度从25 °〇升至75 °C的过程中缓慢加入，再称取对甲基苯磺酸加入上述体系，升温至115 °C使其回流，(注意装置要安分水器)，反应24 h，依次用二次水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤体系，弃去有机层，减压蒸除水分，然后用乙醇洗涤油状物，旋出乙醇，得淡黄色油状物；每I. 35 g哌啶酮盐酸盐置加甲苯30 mL，丙三醇I. 10 g，对甲基苯磺酸0.17 g ；第二步含酰胺结构的螺环醇 在反应瓶中加入酸类化合物，用二氯甲烷溶解搅拌混匀，然后于冰浴条件下加入1.2倍相应的酸摩尔量的EDC -HCl和HOBt，搅拌2 h，加入用二氯甲烷溶解的1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基甲醇，1，4- 二氧-8-氮杂螺[4，5]癸烷-2-烷基甲醇用量与相应的酸投料摩尔量相等，将反应在室温下反应，直到TLC板检测反应完全(展开剂Vwm :V^Sgiffi=I :1),10^12 h后停止反应，依次用20 mLX 2 二次水，20 mLX 2饱和食盐水洗，弃去水层，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得淡黄色油状物； 第三步含氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类衍生物的制备在反应瓶中加入第二步产物，二氯甲烷溶解搅拌混匀，加入2倍摩尔量的三乙胺搅拌 .15 min，然后于冰浴条件下缓慢加入I. 2倍相应的第一步产物摩尔量的取代磺酰氯和酰氯，将反应在室温下反应，直到TLC板检测反应完全(展开剂Vwm3飞h后停止反应，依次用20 mLX 2饱和碳酸氢钠，20 mLX 2 二次水，20 mLX 2饱和食盐水洗，弃去水层，无水硫酸镁干燥，用薄层层析色谱分离得到目标产物。
全文摘要
本发明公开了一类氧、氮杂螺环酰胺基团的羧(磺)酸酯类化合物及合成方法和用途。其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明以哌啶酮盐酸盐、甘油、芳香酸以及取代芳香酸、含氮杂环酸、取代吡唑酸、酰氯和磺酰氯为原料，经羟酮缩合反应得到中间体1,4-二氧-8-氮杂螺[4,5]癸烷-2-烷基甲醇，然后与不同的酸进行缩合得到含酰胺结构的螺环醇，再与酰氯和磺酰氯反应得到目标产物。该类化合物表现出较好的抗植物病原菌的活性。(I)
文档编号C07D491/113GK102796111SQ20121033230
公开日2012年11月28日 申请日期2012年9月10日 优先权日2012年9月10日
发明者欧阳贵平, 李飞飞, 李卫国, 孙玉峰, 陈舒忆, 王磊, 陈丹萍, 梁娜, 薛伟 申请人:贵州大学