专利名称：一种水溶性丙磺舒盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以水为溶剂制备水溶性丙磺舒盐的方法，属于化学合成制备领域。
背景技术：
丙磺舒，又名羧苯磺胺，分子式为C13H19NO4S，为白色结晶性粉末，在丙酮中溶解， 在乙醇或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，主要在痛风发作间期和慢性期使用以控制高尿酸血症，适用于血尿酸增高、肾功能尚好、每天尿酸排出不多的病人，也用于噻嗪类利尿剂所致或有发生痛风危险的高尿酸血症的治疗，一般不作为癌症治疗所致高尿酸血症的辅助治疗。丙磺舒不溶于水，不能制成液体制剂，应用受到限制，因此，其水溶性钠盐或钾盐在液体制剂中应用比较广泛。
丙磺舒钠，又名对-(二丙氨基磺酰基)苯甲酸钠，英文名4_[ (Dipropylamino) sulfonyl]benzoic sodium,分子式C12H18N04SNa,分子量307. 35,白色结晶，为丙磺舒与碱反应产生的盐，易溶于水，无臭，味微苦。
水溶性丙磺舒即为丙磺舒钠或钾盐，比较常用的为钠盐。丙磺舒钠可作为抗生素治疗的辅助用药，是新型高效青霉素类、头孢类抗生素特效增效药。专用于青霉素类、头孢类抗生素药物增效剂使用，按I份丙磺舒钠3. 5份青霉素、头孢菌素类比例配制成溶液，可增强其疗效8-10倍。由于丙磺舒不溶于水难吸收，所以多以水溶性丙磺舒钠盐作为药物生产并销售。
目前国内外工业化生产普遍采用的方法是以丙磺舒和无机碱为原料在无水乙醇体系内回流，反应完成后降温结晶，离心干燥得到产品，产品收率以丙磺舒计为83%。母液乙醇含水量较大，无法直接套用，经精馏处理后可以回用或者直接作为废液处理。
由于水溶性丙磺舒在乙醇中容易发黄，所以该方法生产出的水溶性丙磺舒质量差，同时存在收率偏低、原料回收困难、成本高等一系列问题，尤其是离心和溶剂回收处理过程中乙醇损失量太大，环境污染严重，且回收无水乙醇成本高，不符合国内外发展绿色化学的要求。
专利200510042738. 5公开了一种注射用复方β -内酰胺类钠盐/丙磺舒钠的制备方法，首先按质量份数将1-10份的丙磺舒溶于1-100份的水中，然后加入含钠离子的碱性溶液调节PH至6 -11反应成盐；再经微孔滤膜过滤后于灭菌，并无菌干燥或经微孔滤膜过滤后加入10-100份的无水乙醇或无水丙酮析出固体，经无菌干燥后，即得丙磺舒钠。该专利制备丙磺舒钠的方法存在以下缺点脱水量大、耗能高；使用有机溶剂成本大幅增高；无水有机溶剂使用一次后无法直接套用，经精馏无水处理后可以回用或者直接作为废液处理；析出固体量少，收率低，原料回收难；最大的问题是无论无水乙醇还是无水丙酮对无机碱的溶解度有限，直接导致所得产品的残碱量不易控制，极大地影响产品质量。
专利200410011287. 4公开了一种丙磺舒钠、钾的制备和与β -内酰胺类抗生素组成复方针剂及其用途，该专利中丙磺舒钠或钾的制备方法为将O. 9-102氢氧化钠溶于11. 5-1308纯化水中，全部溶解后加入6. 5-663丙磺舒，加热至60 士 10 V，使丙磺舒全部反应；调PH至7. 5-10，在60 士 10 V条件下经0.45um的滤膜过滤除菌，再经
O.22um的滤膜进行精过滤除热原，在无菌条件下干燥，即得符合人药针剂标准的丙磺舒钠原料，为白色或类白色结晶性粉末。该专利制备丙磺舒盐的方法存在以下缺点反应液直接蒸干，未经精制，所得产品的残碱量不易控制，极大地影响产品质量；脱水量大、耗能高。
发明内容
为了解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种水溶性丙磺舒盐的制备方法，该方法是一种绿色、环保、简便的工业化生产方法。本发明将丙磺舒和碱在水中进行反应，利用丙磺舒溶于水的性能，使反应高效完成，避免了使用乙醇所带来的有机溶剂污染、后处理问题，简化了工艺，然后打破常规，通过控制反应条件，使水溶性的丙磺舒盐从水中直接结晶析出，减少了产品蒸馏提取的步骤，简化了操作，提高了产品纯度和收率，是一种高效、低能、绿色、环保的工业生产方法。本发明技术方案如下
一种水溶性丙磺舒盐的制备方法，其特征是将丙磺舒与碱性物质在水中反应生成丙磺舒盐，控制反应液的温度和PH使丙磺舒盐从反应液中析出，然后过滤、干燥，得丙磺舒盐。上述方法中，从反应液中析出丙磺舒盐时，控制反应液温度为-10 30°C，pH为
6-14，优选控制反应液pH为8-14。上述方法中，丙磺舒、碱性物质和水的摩尔比为I :0. 9-2 :50-100。上述方法中，丙磺舒与碱的反应温度为10-100°C。上述方法中，所述碱性物质为氢氧化钠、工业液碱、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。碱性物质可能对产物的产率产生影响，优选的，碱性物质为氢氧化钠、工业液碱或氢氧化钾。上述方法中，析出丙磺舒盐后的滤液可替代水作为反应介质循环使用，大大降低了后处理难度和成本。上述方法中，可以通过控制加入的与丙磺舒反应的碱性物质的量来控制反应液的pH。本发明具有以下优点
I、本发明完全在水相中进行，不使用其他有机溶剂，减少了溶剂回收程序，大大降低了反应成本，符合国家倡导的绿色化工政策。2、本发明用水做溶剂代替无水乙醇，简化了生产工艺，产品收率高、品色好。3、本发明基本无“三废”产生，大大降低了生产成本及环境污染，符合清洁生产的要求。4、本发明水相套用，当无法继续套用时，水相中残留的丙磺舒盐可以酸化成原料丙磺舒继续使用，不产生原料的浪费。5、反应产品采用析晶的形式得到，而不用蒸干溶剂的形式，避免了其他反应产物的残留，显著提高了产品质量和收率。
具体实施例方式下列实施例是对本发明实质内容的进一步说明，并不构成对本发明的限制。
本发明丙磺舒盐的生产方法包括以下步骤①将碱性物质加入10-100°c的丙磺舒和纯水的体系中，保持温度10-100°c，调节pH至 6-14，搅拌反应l-6h反应完成。
②降温至-10 30°C并继续搅拌lh，抽滤(离心)即得产品，抽滤(离心)母液可直接套用，滤饼干燥、粉碎即得产品。
其中，步骤①中丙磺舒、碱性物质和水的摩尔比优选I :0. 9-2 :50-100 ;步骤①中的碱性物质为固体氢氧化钠、工业液碱、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾等，优选固体氢氧化钠、工业液碱或氢氧化钾；步骤①中优选调节PH值至 8-14。
下面例举几个本发明具体实施例。
实施例I将180mL纯水加入到500mL三口瓶中，开启搅拌，加入丙磺舒28. 5g，体系温度控制在 100°C，滴加液碱(32%)15g，调节体系pH至14，搅拌6小时反应完成。降温至_10°C并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒计为90%，经高效液相色谱分析， 含量大于99. 5%,杂质含量小于O. 1%,比色合格。
实施例2将150mL纯水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入丙磺舒28. 5g，体系降温至10°C， 分批加入碳酸钠12. 7g，控制滴加速度，保证反应体系温度在10-20°C，调节体系pH至14，继续保持20°C搅拌6小时反应完成。降温至10°C并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒计为85%，经高效液相色谱分析，含量大于99. 5%，杂质含量小于O. 1%， 比色合格。
实施例3将120mL纯水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入丙磺舒28. 5g，调节体系温度至 75°C，分批加入甲醇钠(32%)6. 5g，调节体系pH至14，继续保持75°C搅拌6小时反应完成。 降温至-10°C并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒计为88%，经高效液相色谱分析，含量大于99. 5%，杂质含量小于O. 1%，比色合格。
实施例4将90mL纯水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入丙磺舒28. 5g，调节体系温度至 400C，滴加液碱(32%) 15g，控制滴加速度，保证反应体系温度在40-50°C，调节体系pH至6， 继续保持40°C搅拌I小时反应完成。降温至-10°C并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒计为75%，经高效液相色谱分析，含量大于99. 5%，杂质含量小于O.1%，比色合格。
实施例5将120mL纯水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入丙磺舒28. 5g，调节体系温度至 100°C，滴加液碱(32%)17. 5g，调节体系pH至14，继续保持100°C搅拌2小时反应完成。降温至-10°C并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒29. Sg，收率以丙磺舒计为91%， 经高效液相色谱分析，含量大于99. 5%，杂质含量小于O. 1%，比色合格。
实施例6将120mL纯水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入丙磺舒28. 5g，调节体系温度至IOCTC，滴加液碱(32%) 12. 5g，保证反应体系温度在IOiTC，调节体系pH至8，继续保持100°C搅拌2小时反应完成。降温至30°C并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒计为89%，经高效液相色谱分析，含量大于99. 5%，杂质含量小于O. 1%，比色合格。实施例7
将120mL纯水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入丙磺舒28. 5g，调节体系温度至100°C,分批加入氢氧化钠3. 6g,控制滴加速度,保证反应体系温度在100°C,调节体系pH至8，继续保持IOCTC搅拌2小时反应完成。降温至18°C并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒计为86%，经高效液相色谱分析，含量大于99. 5%，杂质含量小于 O.1%，比色合格。实施例8
将120mL纯水加入到250mL三口瓶中，开启搅拌，加入丙磺舒28. 5g，调节体系温度至IOO0C，分批加入固体氢氧化钠4. 8g，保证反应体系温度在100°C，调节体系pH至14，继续保持IOCTC搅拌2小时反应完成。降温至-10°c并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒，收率以丙磺舒计为92%，经高效液相色谱分析，含量大于99. 5%，杂质含量小于O. 1%，比色合格。实施例9
将I. 2m3纯水加入到2m3水溶性丙磺舒反应釜中，开启搅拌，加入丙磺舒285kg，调节体系温度至100°C，滴加液碱(32%) 150kg，保证反应体系温度在100°C，调节体系pH至14，继续保持IOCTC搅拌2小时反应完成。降温至-10°C并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒，母液回收套用多次，收率以丙磺舒计为95%，经高效液相色谱分析，含量大于99. 5%，杂质含量小于O. 1%，比色合格。实施例10
将I. 2m3纯水加入到2m3水溶性丙磺舒反应釜中，开启搅拌，加入丙磺舒285kg，调节体系温度至100°c,分批加入氢氧化钠80kg,保证反应体系温度在100°C,调节体系pH至14,继续保持IOCTC搅拌5小时反应完成。降温至13°C并继续搅拌lh，抽滤，滤饼干燥得到水溶性丙磺舒，母液回收套用多次，收率以丙磺舒计为95. 3%，经高效液相色谱分析，含量大于99. 5%，杂质含量小于O. 1%，比色合格。实施例11
按照实施例10的方法制备丙磺舒盐，不同的是，所用的碱为氢氧化钾，所得丙磺舒盐的收率和纯度与实施例10近似。实施例12
按照实施例2的方法制备丙磺舒盐，不同的是，所用的碱为碳酸钾，所得丙磺舒盐的收率和纯度与实施例2近似。从上述实施例可以看出，本发明水相可循环套用，降低了成本，无水相蒸发过程，大大降低了能耗，基本无废物排出，实现了清洁化生产，产品直接从反应液中析出，比直接蒸干水相得产品杂质更少，更便于应用。
权利要求
1.一种水溶性丙磺舒盐的制备方法，其特征是将丙磺舒与碱性物质在水中反应生成丙磺舒盐，控制反应液的温度和pH使丙磺舒盐从反应液中析出，然后过滤、干燥，得丙磺舒盐。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征是从反应液中析出丙磺舒盐时，控制反应液温度为-10 30°C，pH为6-14。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征是从反应液中析出丙磺舒盐时，控制反应液 pH 为 8-14。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征是丙磺舒、碱性物质和水的摩尔比为I:O.9-2 :50-100。
5.根据权利要求I或4所述的制备方法，其特征是所述碱性物质为氢氧化钠、工业液碱、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是所述碱性物质为氢氧化钠、工业液碱或氢氧化钾。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征是丙磺舒与碱的反应温度为10-10(TC。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征是析出丙磺舒盐后的滤液替代水作为反应介质循环使用。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征是通过碱性物质的量来控制反应液的pH。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性丙磺舒盐的制备方法，将丙磺舒与碱性物质在水中反应生成丙磺舒盐，控制反应液的温度和pH使丙磺舒盐从反应液中析出，然后过滤、干燥，得丙磺舒盐。本发明完全在水相中进行，不使用其他有机溶剂，基本无“三废”产生，减少了溶剂回收程序，本发明大大降低了生产成本及环境污染，符合清洁生产的要求，反应产品采用析晶的形式得到，而不用蒸干溶剂的形式，避免了其他反应产物的残留，显著提高了产品质量和收率。
文档编号C07C311/16GK102976979SQ201210521950
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月7日 优先权日2012年12月7日
发明者岳涛, 迟金龙, 胡波, 王云超, 赵景瑞, 纪晓红, 魏凤 申请人:山东省化工研究院