金刚烷基化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及JNK抑制剂和用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症的相应方法、制剂和组合物。本申请公开了如下在式(I)中所述的JNK抑制剂，其中变量如本文中定义。本文中公开的化合物和组合物可用于调节JNK的活性和治疗与JNK活性相关的疾病。公开了采用所述化合物抑制JNK和治疗JNK介导的病症等的方法和制剂，以及制备本文中公开的所述化合物和相应组合物的方法。
【专利说明】金刚院基化合物 [0001]C-Jun N-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是促分裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三种截然不同的基因(jnkl，jnk2和jnk3)，它们编码10种剪接变体。JNKl和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α (TNF-α)和白介素_1β (IL_1 β )以及环境紧张而激活。JNK的激活通过它的上游激酶，ΜΚΚ4和ΜΚΚ7，经由Thr-183和Tyr_185的双磷酸化而介导。已经显示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKKl和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境。JNK信号传导的特异性是通过使用称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号传导复合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1(APl)家族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2。据认为JNK的过度激活是自身免疫、炎症、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。
[0002]类风湿性关节炎(RA)是一种系统自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示激活的JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节和来自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞因子和MMP的生成。重要地，在具有佐剂性关节炎(adjuvant arthritis)的大鼠中或在具有胶原诱导性关节炎的小鼠中施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。
[0003]哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与气道结构变化相关的支气管高反应性。该病症已经显示由气道中的许多细胞类型所驱动，包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞。基于最近的概念验证研究，JNK已经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标:已经显示，JNK抑制剂显著阻断在激活的人气道平滑细胞中的RANTES生产。更重要地，JNK抑制剂在慢性大鼠和小鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生产的能力而显示良好的功效。这些观察结果提示JNK在变应性炎症以及与高反应性相关的气道重塑过程中的重要作用。因此，预计JNK活性的阻断将对哮喘的治疗有益。
[0004]II型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛素分泌损害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结果。已经报道，JNK活性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异常升高。JNK途径被促炎细胞因子和氧化应激的激活通过在Ser3tl7处磷酸化胰岛素受体底物-1 (IRS-1)来负向地调节胰岛素信号传导，由此有助于胰岛素抗性和葡萄糖耐量。有说服力的遗传学证据来自精细的动物模型研究，该研究使用与遗传性(ob / ob)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk—r小鼠。JNKl丧失(JNK1+)，但是JNK2功能未丧失(jnk2_1 _)，保护肥胖小鼠免于体重增加，增加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平。这些研究证明了 JNK抑制剂在治疗肥胖/ II型糖尿病中的潜在效用。
[0005]神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和卒中，是CNS疾病，其特征在于突触损失，神经元萎缩和死亡。导致c-Jun激活的JNK途径已经显示在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系在引入各种各样的刺激之后的凋亡中发挥因果作用。在AD患者的人脑或啮齿动物的脑切片中观察到了 JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的死后的脑中检测到增加的磷酸-JNK。在AD的啮齿动物模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突触可塑性的损害，所述AD是通过施用β_淀粉样蛋白肽来诱导的。在H)的动物模型(MPTP模型)中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶激活，因此阻断了黑质中的神经元细胞死亡。另外，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性卒中的动物模型中，缺失JN3但是不缺失JNl或JNK2的小鼠对于红藻氨酸(谷氨酸受体激动剂 )_介导的发作或神经元死亡具有抗性。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症中的一个重要成分。总之，这些数据提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS疾病的有吸引力的靶标。
[0006]不受控制的细胞生长，增殖和迁移以及脱调节的血管发生导致恶性肿瘤形成。JNK信号传导途径可能在凋亡中不是独自起作用，持续的JNK激活导致APl激活最近已经暗示有助于特定癌症类型的细胞存活，所述癌症如神经胶质肿瘤和BCL-ABL转化的B淋巴母细胞。在神经胶质肿瘤的情形中，在大多数原发性脑瘤样品中看到增强的JNK / APl活性。对于转化的B淋巴母细胞，显示BCL-ABL激活JNK途径，其又上调抗凋亡bcl_2基因的表达。有趣地，在难治性AML(急性髓细胞白血病)患者中看到的多耐药性和过度增殖已经与这些AML样品中存在的持续的JNK活性因果关联。白血病细胞中JNK的激活导致外排泵的诱导表达，所述外排泵如负责多耐药性的mdrl和MRPI。此外，激活的JNK途径还上调响应于氧化应激包括谷胱甘肽-S-转移酶π和Y-谷氨酰半胱氨酸合成酶的具有生存益处的基因。
[0007]肾病特征在于由进行性肾小球硬化和肾小管间质纤维化导致肾单位功能丧失。肾病可能由于包括炎症，高血压，糖尿病或由抗生素，造影剂或其他肾毒性物质导致的急性组织损伤的许多病症而发展。JNK信号传导已经显示在来自许多人肾病的病理样本中被上调，所述人肾病包括免疫和非免疫介导的肾小球肾炎，糖尿病肾病，高血压，急性损伤，并且似乎在多囊肾病中起到信号传导作用。对于JNK的重要作用和JNK抑制剂治疗潜力的具有说服力的证据得到了肾损伤动物模型研究的支持。JNK在大鼠抗肾小球基膜诱导的肾小球肾炎模型中增加，并且在急性和慢性疾病范例中肾功能都通过特定抑制剂得到改善。JNK在Dahl盐敏感高血压大鼠，一种高血压肾病的模型中增加，以及在肾缺血再灌注损伤的模型中增加。JNK可以有助于肾损伤的细胞机理部分地在于上调巨噬细胞中的促炎介质，以及在肾小球和管状上皮的细胞中直接激活促纤维化和促凋亡途径。在多种疾病模型中通过抑制JNK改善肾功能的能力暗示JNK为治疗各种病因的肾病的有吸引力的标靶。
[0008]一方面，本申请提供式I化合物
[0009]。
【权利要求】
1.一种式I化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中X是CH，并且X1是C(=0) 0CH3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R是苯基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中Y是CH并且Y2是Cl。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中Y是N并且Y2是H。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是OH或OC(=0)Y1’。
7.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NH2。
8.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHS(=0)#、
9.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=OH1’。
10.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=0)C(CH3)20C(=0)CH3。
11.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=0) C (CH3) 20H。
12.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=0) CH3。
13.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=0) C(CH3)315
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组: rel-3-[4-((lS, 2S, 3R, 5S, 7S)-5-羟基-金刚烷_2_基氨基甲酰基)_苄基]_4_氧代-1-苯基-1，4- 二氢_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((IS, 2R, 3R, 5S, 7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氢_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3-[4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) _5_羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3-[4- ((IS, 2R, 3R, 5S, 7S) _5_羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1，4- 二氢-喹啉-3-基甲基)-N- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-羟基-金刚烷_2_基)-苯甲酰胺； rel-3-[4-((1S，2S, 3R, 5S, 7S)-5-乙酰氧基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) _5_氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氢_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((IS, 2R, 3R, 5S, 7S) _5_氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)_苄基]_4_氧代-1-苯基-1，4- 二氢_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((lS，2S， 3R，5S，7S)-5-氨基-金刚烷_2_基氨基甲酰基)_苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-3- [4- ((IS, 2S, 3R, 5S，7S) -5-乙酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3- {4_[ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2，2- 二甲基-丙酸氨基)-金刚烧 ~2~ 基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-3- {4- [ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷_2_基氨基甲酰基]-苄基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3- {4- [ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-羟基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷 _2_ 基氨基甲酰基]-苄基} -4-氧代-1-苯基-1，4- 二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3-[4-((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-环丙烧横酸氨基-金刚烧~2~基氨基甲酸基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4_ 二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氯-3-[4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-甲横酸氨基_金刚烧~2~基氨基甲酸基)-节基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-7-氣 _3_ {4_[ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-羟基-2-甲基-丙基氛基)~ 金刚烧 _2_ 基氨基甲酰基]-苄基} -4-氧代-1-苯基-1，4- 二氢-喹啉-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((1S，2S, 3R, 5S, 7S)-5-乙酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氢_[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4- ((IS, 2S, 3R, 5S，7S) -5-环丙烷磺酰氨基-金刚烷_2_基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3- [4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) _5_甲磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3- {4-[ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2, 2- 二甲基-丙酸氨基)-金刚烧~2~基氨基甲酸基]-苄基}-4_氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；rel-3- {4- [ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷_2_基氨基甲酰基]-苄基}-4_氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3- {4-[ (IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5- (2-羟基-2-甲基-丙酸氨基)-金刚烧~2~基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氢-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-羟基-金刚烷_2_基氨基甲酰基)_2_甲氧基-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[2-氟-4- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) _5_羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[I，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-3-[4-((IS, 2S, 3R, 5S, 7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯； rel-7-氣 _3_[4_ ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-羟基-金刚烧 ~2~ 基氛基甲酸基)~2~ 氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；和 Rel-4-(7-氯-2- Pf唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4- 二氢-喹啉-3-基甲基)-N- ((IS, 2S, 3R, 5S, 7S) -5-羟基-金刚烷_2_基)-苯甲酰胺。
15.一种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症以细胞增殖为特征。
17.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是类风湿性关节炎。
18.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是哮喘。
19.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是糖尿病。
20.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是阿尔茨海默病。
21.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是帕金森病。
22.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是缺血性卒中。
23.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是癌症。
24.权利要求23所述的方法，其中所述癌症是脑癌。
25.权利要求24所述的方法，其中所述癌症是白血病。
26.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是肾病。
27.一种药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1-14中任一项所述的化合物。
28.一种用于治疗JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的患者共同给药治疗有效量的与权利要求1-14中任一项所述的化合物联合的抗炎化合物。
29.权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗JNK介导的病症。
30.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
31.如上所述的发明。
【文档编号】C07D215/48GK103476754SQ201280017406
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年4月4日 优先权日:2011年4月6日
【发明者】阿德里安·慧庆·张, 凯文·理查德·格廷, 南希-爱伦·海恩斯, 埃里克·默茨, 齐莉达, 钱义民, 南森·罗伯特·斯科特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司