作为pi3激酶抑制剂的杂环化合物的制作方法
【专利摘要】包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、代谢物和药学上可接受盐在内的式I化合物可用于抑制PI3K的δ同工型，以及用于治疗由脂质激酶介导的障碍如炎症、免疫障碍和癌症。公开了用式I化合物体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的该类障碍或相关病理学病症的方法。
【专利说明】作为PI3激酶抑制剂的杂环化合物
发明领域[0001]概括而言，本发明涉及用于治疗由脂质激酶(lipid kinase)介导的障碍例如炎症、免疫学障碍和癌症的化合物，更具体地，涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
[0002]发明背景
[0003]磷脂酰肌醇(PI)(在细胞膜中发现的一种磷脂)在细胞内信号转导中起重要作用。已经表明通过3’ -磷酸化的磷酸肌醇进行的细胞发信号参与许多细胞过程，例如恶性转化、生长因子发信号、炎症和免疫(Rameh等(1999) J.Biol Chem, 274:8347-8350)。负责产生这些磷酸化的发信号产物的酶一磷脂酰肌醇3-激酶(也被称为PI3-激酶或PI3K) —最初被鉴定为具有与在肌醇环的3’ -羟基上磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物的病毒癌基因蛋白质和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性(Panayotou等(1992)TrendsCell Biol2:358-60)。
[0004]磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是磷酸化位于磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基上的脂质的脂质激酶(Whitman等(1988)Nature, 332:664)。由PI3-激酶产生的3’-磷酸化的磷月旨(PIP3)作为募集具有脂质结合区域(包括plekstrin同源(PH)区域)的激酶例如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1 (PDKl)的第二信使发挥作用。Akt与膜PIP3结合使得Akt易位到质膜，从而使Akt与负责活化Akt的TOKl接触。肿瘤抑制基因磷酸酶PTEN将PIP3去磷酸化，因此作为Akt活化的负调节剂起作用。PI3-激酶Akt和TOKl在包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡和能动性在内的许多细胞过程的调节中很重要，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫性炎症等疾病的分子机理的重要构成部分(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer2:489;Phillips 等(1998)Cancer83:41)。
[0005]PI3激酶是一种由p85和pi 10亚基组成的异源二聚体(Otsu等(1991)Cell65:91-104;Hiles 等(1992)Cell70:419-29)。已经鉴定了四种不同的 I 类 PI3K，其分别被命名为 PI3Ka (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma),其各自由不同的 IlOkDa 的催化亚基和调节亚基组成。更特定地，催化亚基中的三种，即PllOa、pllO β和pllO δ各自与相同的催化亚基ρ85相互作用；而pllO Y与一种不同的调节亚基plOl相互作用。这些PI3K各自在哺乳动物细胞和组织中的表达方式也不一样。
[0006]已经证明pllO δ同工型参与与免疫-炎性疾病有关的生物学功能，包括自B-细胞受体、T细胞受体的发信号、肥大细胞和单核细胞/巨噬细胞的FcR发信号、以及破骨细胞功能/RANKL发信号(Berndt等(2010)NatureChemical Biology;Wi11iams 等(2010)Chem.&Biol.17:123-134;Chantry等(1997) Jour, of BioI.Chem.272 (3 I):19236-19241;Deane J 和 Fruman DA(2004)Annu.Rev.1mmunol.2004.22:563-98;Janas 等.(2008)The Journal ofImmunology, 180:739-746;Marone R 等.(2007)Biochim.Biophy.Acta, 1784:159-185。PI3K δ基因的缺失或选择性引入PI3K δ的催化惰性的突变体使得B细胞增殖和发信号几乎被完全消除，并且也损害通过T细胞进行的发信号。[0007]发明概述
[0008]本发明涉及具有PI3激酶抑制活性和相对于与pllO α同工型结合而言选择性地与PllO δ同工型结合的式I的杂环(包括4-取代的嘧啶)化合物。
[0009]式I化合物具有结构:
[0010]
【权利要求】
1.化合物，其选自式1:
2.权利要求1的化合物，其中Y具有结构:
R7
R9 R8 其中波浪线表示连接位点；
R7、R8 和 R9 独立地选自 H、F、Cl、Br、1、-CH3、-CH2CH3、-C (CH3) 3、-CH2OH, -CH2CH2OH, -C (CH3) 20H、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H, -COCH3、-⑴C (CH3) 3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-CONHCH2CH2OCH3'-CON (CH2CH2) 20、_C0N (CH2CH2) 2N (CH3)、-C (CH3) 2C0NH2、-NO2、-NH2、-NHCH3'-N (CH3) 2、-NHCOCH3 >-NHS (0) 2CH3、-N (CH3) C (CH3) 2C0NH2、-N (CH3) CH2CH2S (0) 2CH3、=0、_0H、_0CH3、_0CF3、-S (0) 2N(CH3) 2>-SCH3>-S (0) 2CH3、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、吗琳代和1，1- 二氧代_唾喃-4-基； 或者:(iv) R6和R9，或(V) R8和R9形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环。
3.权利要求1或2的化合物，其选自式Ia:
4.权利要求1或2的化合物，其选自式Ib:
5.权利要求1或2的化合物，其选自式Ic:
6.权利要求1或2的化合物，其选自式Id:
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中Z1是CR1；Z2是CR2 ；Z3是CR3 ;且Z4是CR4。
8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R1、!?2、!?3和R4独立地选自H、F、C1、-CH3和 _CN0
9.权利要求1至8中任意一项的化合物，其中R1、!?2、!?3和R4中一个或多个是F或Cl。
10.权利要求1至7中任意一项的化合物，其中R1是任选地被取代的环丙基、环丁基、1，1- 二氧代-噻喃-4-基、吲唑基、氧杂环丁烷基、吗啉代、苯基、吡喃基、吡唑基或吡啶基。
11.权利要求1至10中任意一项的化合物，其中R5是-CH3且R6是H。
12.权利要求1至11中任意一项的化合物,其中R7是H。
13.权利要求1和7至12中任意一项的化合物，其中Y是[1，3，5]三嗪、吡啶基或哒嗪酮。
14.权利要求1至10和12至13中任意一项的化合物，其中R5和R6形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环。
15.权利要求2至6中任意一项的化合物，其中R6和R9形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环。
16.权利要求15的化合物，其中R6和R9形成咪唑基、哌啶酮基、吡咯烷基或吡唑基环。
17.权利要求2至6中任意一项的化合物，其中R8和R9形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元或6元杂芳基或杂环基环。
18.权利要求17的化合物，其中R8和R9形成咪唑基、哌啶酮基、吡咯烷基或吡唑基环。
19.权利要求1的化合物，其中X1是N且Z1是GX1和Z1形成任选地被一个或多个R12基团取代的5元、6元或7元杂芳基或杂环基环。
20.权利要求1至18中任意一项的化合物，其中Rki是任选地被一个或多个选自F、Cl和CH3的基团取代的苯基。
21.权利要求1至18中任意一项的化合物，其中Rki是任选地被取代的具有3-20个环原子的杂环基。
22.权利要求1至21中任意一项的化合物，其选自: N-(1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-(1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (R)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， 9-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺， N-(1-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S) -N-(1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (R) -N-(1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S) -N-(1-(7-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-8-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， (S)-4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯， (S)-N-(1-(1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-1-(4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶_1_基)乙酮， N-(1-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(5-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，(S) -N-(1-(6-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(4-氯-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，(S)-l-(4-(2-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1Η-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙烷-1-酮， (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈， (S)-N-(1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，(S)-l-(4-(2-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1Η-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-( 二甲基氨基)乙酮， (S)-3-(4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶_1_基)丙腈， (S) -N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-((IS)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-4-(2-(1-(9H-嘌 呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑_1_基)-N-异丙基哌啶-1-甲酰胺， (S) -N- (1- (1- (1-异丙基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-(⑶-1-(1- ((R)-1-异丙基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， 2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)_1Η_苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺， 1-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)_1Η_苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-( 二甲基氨基)乙酮， 1-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基丙烷-1-酮， (S)-N-(1-(4-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺， (S)-N-(1-(7-氯-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， 7-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_胺， 5-碘-7-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_胺， 3-碘-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺，3-甲基-1- ((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_4_胺，(S)-5-甲基-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)_7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-胺， (S)-M-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺， (S)-M-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶_4，6-二胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶_4_胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_胺， (S)-N6-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺， 2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)_1Η_苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙醇， 2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)_1Η_苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-N, N- 二甲基乙酰胺， 3-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-醇， 3-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧唳_3_基)-5-氟苯酌.， 3-(1H-吲哚-3-基)-1- ((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺， 4-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧唳_3_基)~2~氟苯酌.， N-(6-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺， 1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_6_胺， (S) -8-甲基-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，(S)-1-甲基-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-胺， (S)-N-(1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-7H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺， 9- ((3-苯基-1H-吲哚-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺， 9- ((3-苯基苯并呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺， 1-((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺， N- ((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺， 9- ((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，和 9-((3-邻-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
23.权利要求1至21中任意一项的化合物，其选自: (9H-嘌呤-6-基)-[1-(3_邻-甲苯基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_2_基)-乙基]-胺， [(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 3-{2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苄腈， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺， 2-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2- (7H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇，[⑶-1- (6-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 4-{6-氟-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-环己烷甲腈， (IR, 2R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(7H-嘌呤_6_基氨基)-丙烷-2-醇， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，(9H-嘌呤-6-基)-[(S)-l-(3-间-甲苯基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_2_基)-乙基]-胺， [⑶-1- (7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(7-氯-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，N-4-[(S)-l-(3-间-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6- 二胺， [⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [⑶-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 6-[(S)-2-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)_吡咯烷_1_基]-9H-嘌呤， KS)-l-[6-氟-1-(3-氟-苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， {1-[6-氟-1- (4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， (S) -3- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-3- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丙烷-1-醇， [(R)-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]_ (9H-嘌 呤-6-基)_胺， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， [1-(6, 7- 二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， ((S)-1-[3-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}_(9H_ 嘌呤-6-基)_胺， ((S)-1-[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}_(9H_ 嘌呤-6-基)_胺， [1-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， {1-[6-氟-1- (2-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， [2-甲基-1- (3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑_4_甲酸甲酯， [1-(7-环丙基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(1-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [2-乙氧基-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，[⑶-1- (1-环己基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺，{5-氟-3-苯基-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_基} - (4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮， {5-氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-基}-吗啉-4-基-甲酮， 5-氟-3-苯基-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_甲酸二甲基酰胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6, 7- 二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_ 胺， [1-(6, 7- 二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， {1-[6-氟-1- (4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， {1-[6-氟-1- (4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， 2-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2- (7H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇， 2-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2- (7H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇， {1-[6_氟-1-(3-甲氧基-苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， U-[1- (4-溴-苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， 4-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苄腈， 3-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苯酚， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， [(R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(4，6- 二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺，[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺，{1-[6-氟-1-(3-氟-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，{1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(6-氟-1-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺， 5-氟-3-苯基-2- [ (S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， [1-(6-氟-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺， 4-氨基-6-[⑶-1 - (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， [⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 4- {6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苄腈， {1-[6_氟-1-(3-甲氧基-苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 3-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苯酚， {1-[6_氟-1-(3-甲氧基-苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 3-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苯酚， 4-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苄腈， 5-氟-N4-[l-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-嘧啶_2，4-二胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-噻唑啉-4-基-胺， 2- ((R) -3- {6-氟-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-苯并咪唑_1_基} _哌啶-1-基)_乙醇， 2- ((R) -3- {6-氟-2-[ (R)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-苯并咪唑_1_基} _哌啶-1-基)_乙醇， N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-6_甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， 2-((R) -3- {6-氟-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-基)_乙醇， {⑶-1- [6-氟-1- (5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺，[⑶-1- (6-氟-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺，N- {6-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-9H-嘌呤_2_基}-乙酰胺， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} -(9H-嘌呤-6-基)_胺， N-[1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-嘧啶_4，6- 二胺， N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4- 二胺，N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-N’，N’-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺， 6-氯-N-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4- 二胺， [(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6- [ (R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑_2_基)-2-甲氧基-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， [1-(7-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，{5-氟-3-苯基-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_基}-吗啉-4-基-甲酮， [⑶-1- (7-环丙基-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6-[⑶-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， N-[(S)-l-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-6-甲氧基_[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， 4-氨基-6-{⑶-1-[6-氟-1- (5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， 2-(⑶-3-{6-氟-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-苯并咪唑_1_基} _哌I啶-1-基)_乙醇， 3-苯基-2-[ (S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， (R) -2-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇， 5-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-吡啶-3-基-3H-苯并咪唑-4-甲月青， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基-胺， [1-(6-氟-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6-氟-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺， 4-氨基-6- ((S)-1-{6-氟-1-[ (S)-1-(2-羟基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈， N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺， 4-氨基-6-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-醇， [(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H_嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6-[(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑_2_基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 5-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲月青， 2-[⑶-1- (6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-氟-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲腈， [⑶-1- (7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， (9H-嘌呤-6-基)-[⑶- 1- (3-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-胺， [⑶-1- (7-环丙基-6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6-[l-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈，[(S)-1-(7-环丙基-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， (9H-嘌呤-6-基)-[⑶-1-(1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-胺， 4-氨基-6-[⑶-1- (7-环丙基-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[⑶-1-(1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， 4-氨基-6-[⑶-1- (7-溴-6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑_2_基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧啶_5_甲月青， [1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， (S)-3-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(9H-嘌呤-6-基氨基)_丙烷-1-醇， 5-氟-3-苯基-2-[⑶-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，4-氨基-6-[⑶-1- (7-环丙基-6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑_2_基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， [(R)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [⑶-1- (6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [(R)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， (S)-N6-(1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺， 3-苯基-2-[(S)-l-(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲酸酰胺， 4-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-烟腈， [⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(2-三氟甲基-9H-嘌呤-6-基)_胺， 2-氯-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， [(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-吡啶并[3，2-d]嘧唳~4~基-胺， 4-氨基-6- {(S)-1-[6-氟-7-(吗啉-4-羰基)-1-苯基-1H-苯并咪唑_2_基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， 4-[⑶-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-烟腈， [(S)-l-(l-苯并[1，3 ]间二氧杂环戊烯-5-基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [(S)-l-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-基-胺， [(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-基-胺， 5-氯-4-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮， 4-氯-5-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮， 5-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮， 4-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑_4_醇， 2-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-嘧唳-5-甲腈， {⑶-1- [6-氟-1- (3-吗啉-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， 2-[⑶-1- (6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑_4_甲腈，4-氨基-6-{(R)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， [⑶-1- (6-氟-1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 2-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-嘧啶-5-甲腈， [(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 4-氨基-6-[(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6- [ (R) -1- (3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6- [ (S) -1- (3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， [(S)-1-(6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6-[⑶-1- (6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-烟腈， 6-氨基-5-氯-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]_2_甲基-2H-哒嗪-3-酮， 6-氨基-4-氯-5-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]_2_甲基-2H-哒嗪-3-酮， 4-氨基-6- [ (R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， 6-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮， 4-氨基-6-[⑶-1-(7-氰基甲基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 5-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_甲腈， 2-[(S)-1-(6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5_氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-3H-苯并咪唑-4-甲腈， 4-氨基-6-[⑶-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-{(S)-l-[l-(3，5-二氟-苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-KS)-l-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-丙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， [(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-吡唑并[I, 5-a] [1,3, 5]三嗪-4-基-胺，[(S)-l-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(3H-咪唑并[4，5_b]批唆_7_基)-胺， 4-氨基-6-[⑶-1-(6-氟-7-羟基甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[ (R)-1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑_2_基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， [(R)-1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [⑶-1- (6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 4-氨基-6-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， {⑶-1- [6-氟-1- (5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， [⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺，{(S)-l-[l-(3, 5- 二氟-苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H_嘌呤-6-基)_胺， 2-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， 2-氨基-4-KS)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， 2-氨基-4-KS)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}-6_甲基-嘧啶-5-甲腈， 2-氨基-4-[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧啶_5_甲月青， 2-氨基-4-甲基-6-[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 2-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 2-[⑶-1- (2-氨基-5-氰基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-氟-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲腈， 4-氨基-6-[ (R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑_2_基)-2-羟基-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]_2_羟基-嘧啶-5-甲腈，和 4-氨基-6-((6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈。
24.权利要求1至21中任意一项的化合物，其选自: 9-[(6-氟-1-苯基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘌呤-2-胺， N-[ (IS)-1-(1-环丁基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺，N-[ (IS)-1-(1-环丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 3-[(6-氟-1-苯基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘌呤-6-胺， 9-[(6-氟-1-苯基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘌呤-6-胺， 3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯， N-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， N-[1-(6-氟-1-异丙基-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 2-( 二甲基氨基)-1_[3-[6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑_1_基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮， 5-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮， 2-[3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]氮杂环丁烷_1_基]乙醇， 3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]苯酚， N-[1-(6-氟-1-吡嗪-2-基-苯并咪唑-2-基)乙基]-7H-嘌呤-6-胺， 3-环丙基-5-氟-2-[(IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑_4_甲酸甲酯， 3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]苯酚， 3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]苯酚， [3-环丙基-5-氟-2- [ (IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑_4_基]-吗啉代-甲酮， 3-[6-氟-2-[(IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]环丁醇， 3-[6-氟-2-[(IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]环丁醇， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(3-羟基环丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， N-[ (IS)-1-(1-苄基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6-[[(lS)-l-(l-苄基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧啶-5-甲月青， 4-氨基-6-[[(lS)-l-(7-溴-1-环丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基环丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基环丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(7-氟-5,6-二氢-4H-咪唑并[4，5，l_ij]喹啉-2-基)乙基)_9H_ 嘌呤-6-胺， 3-[6-氟-2-[(IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]环丁烷甲腈， [3-环丙基-5-氟-2-[(lS)-l-(噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基]苯并咪唑-4-基]-吗啉代-甲酮， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[1-环丙基-6-氟-7-(吗啉-4-羰基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈，4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺，4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(3-羟基环丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， [(S)-1-(5-氟-6，7, 8, 9-四氢 _2，9a- 二氮杂苯并[cd]奥-1-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6-[ (S)-1- (5-氟-6，7, 8，9-四氢-2，9a- 二氮杂苯并[cd]奥,-1-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈， [(S)-1-(7-氟-4-甲基-5，6- 二氢-4H-咪唑并[4，5，Ι-1j]喹啉-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-异丙基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(1S)-1_[6-氟-1-异丙基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺，4-氨基-6-[[(IS)-1-[1-乙基-6-氟-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[1-乙基-6 -氟-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺，N-[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺，4-氨基-6-[[(IS)-1-[1-环丙基-6-氟-7-(3-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-(1-环丙基-6-氟-7-苯基-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(2-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(2-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6-[[(lS)-l-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(lS)-l-(7-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧啶-5-甲月青， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[7-(3-氰基苯基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[7-(4-氰基苯基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈，4-氨基-6-[[(lS)-l-(6-氟-1-甲基-7-苯基-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(3-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6- [ [ (IS)-1-[6-氟-7- (1H-吲唑-4-基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(1Η-吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(4-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， N-[(IS)-1-(6-氟-1-甲基-7-苯基-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6- [[ (IS)-1-[7- (3，6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(4-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6-[1_(6_氟- 3，4- 二氢-5-氧杂-1，2a- 二氮杂危~2~基)乙基氨基]P密唳-5-甲腈， [1-(6-氟-3，4- 二氢-5-氧杂-1，2a- 二氮杂苊_2_基)乙基]-(9H_嘌呤-6-基)胺，4-氨基-6-[ (S)-1- (5-氟-8，9-二氢-7H-6-氧杂-2，9a_二氮杂苯并[c, d]奥,-1-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈， [⑶_1_ (5-氟-8，9- 二氢-7H-6-氧杂-2，9a- 二氮杂苯并[c, d]奥-1-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6- [ (S)-1-((R) -6-氟-3-甲基-3，4- 二氢-5-氧杂-1，2a- 二氮杂苊 _2_ 基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈， [⑶_1_ ((R) _6_氟-3-甲基-3，4- 二氢-5-氧杂-1，2a- 二氮杂危~2~基)乙基](9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6- [ (S)-1-((S) -6-氟-3-甲基-3，4- 二氢-5-氧杂-1，2a- 二氮杂苊 _2_ 基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈， [⑶_1_ (⑶_6_氟-3-甲基-3，4- 二氢-5-氧杂_1，2a- 二氮杂危~2~基)乙基](9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6-[⑶-1-(1-环丙基-6-氟-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑_2_基)乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈，和 (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(9H-嘌呤-6-基)胺。
25.化合物，其选自式1:
26.药物组合物，其包含权利要求1至25中任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。
27.权利要求26的药物组合物，其进一步包含化疗剂。
28.制备药物组合物的方法，其包括使权利要求1至25中任意一项的化合物与药学上可接受的载体结合。
29.治疗疾病或障碍的方法，该方法包括给患有疾病或障碍的患者施用治疗有效量的权利要求1至25中任意一项的化合物，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍，并且由PI3激酶的pllO δ同工型介导。
30.权利要求29的方法，其中所述疾病或障碍是免疫障碍。
31.权利要求29的方法，其中所述疾病或障碍是全身性和局部炎症、关节炎、与免疫抑制有关的炎症、器官移植物排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、银屑病。
32.权利要求29的 方法，其中所述疾病或障碍是癌症，其选自乳癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺瘤、甲状腺癌、滤泡型癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓障碍、淋巴瘤、多毛细胞癌、口腔前庭癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统的癌症、霍奇金病、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性粒细胞白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、髓性白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤或绒毛状结肠腺瘤。
33.权利要求29的方法，其中所述疾病或障碍是造血系统恶性病，其选自白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫型大造血系统淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)和髓样细胞白血病(MCL)。
34.权利要求29的方法，其进一步包括施用另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自化疗剂、抗炎剂、免疫调节剂、亲神经因子、治疗心血管疾病的物质、治疗肝病的物质、抗病毒剂、治疗血液障碍的物质、治疗糖尿病的物质和治疗免疫缺陷障碍的物质。
35.用于治疗由ΡΙ3激酶的pllOδ同工型介导的病症的药盒，其包含: a)权利要求26的第一药物组合物；和 b)使用说明书。
36.用作药剂的权利要求1至25中任意一项的化合物。
37.权利要求1至25中任意一项的化合物用于治疗疾病或障碍的用途，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍，并且由PI3激酶的pllO δ同工型介导。
38.权利要求1至25中任意一项的化合物，其用于治疗疾病或障碍，所述疾病或障碍选自癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍，并且由ΡΙ3激酶的pllO δ同工型介导。
39.权利要求1至25中任意一项的化合物在制备药剂中的用途。
40.权利要求39的用途，其中所述药剂用于治疗癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经病学障碍。
41.如上文所述的本 发明。
【文档编号】C07D519/00GK103476767SQ201280017361
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年2月8日 优先权日:2011年2月9日
【发明者】R·海尔德, S·普赖斯, B·萨菲纳, P·P·A·萨维, E·M·苏厄德, D·P·萨瑟琳, B·瓦什考伊茨 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司