作为抗癌剂的乙酰基丹参酮iia(ata)的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I化合物在制造用于治疗或预防受试者癌症的药物中的用途。
【专利说明】作为抗癌剂的乙酿基丹参酮MA(ATA)
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年4月7日提交的美国临时申请N0.61/472，870的优先权的利益，其全部内容据此通过引用合并于此以用于所有目的。
【技术领域】
[0003]本发明属于抗癌症治疗的领域，且特别涉及通过使用乙酰基丹参酮IIA(ATA)治疗和预防多种类型的癌症(包括乳腺癌)。本发明还涉及通过使用ATA在细胞中诱导细胞凋亡或干扰雌激素受体信号传导的方法。
【背景技术】
[0004]乳腺癌是第二常见的癌症类型，在大多数国家中女性的相关死亡率为仅在2004年就导致全球范围内519,000例死亡。两种主要的乳腺癌类型是雌激素受体(ER)阳性癌(其中ER被过量表达)和HER2阳性癌(其中与正常乳腺组织细胞相比，人表皮生长因子 2 (HER2)被过量表达)(Μ.Nadji, C.Gomez-Fernandez, P.Ganje1-Azar, A.R.Morales, Immunohistochemistry of estrogen and progesterone receptorsreconsidered:experience with5, 993breasts.Am J Clin Patholl23(2005)21-27)。大多数的乳腺癌是ER阳性的且需要有一定量的雌激素以促进癌细胞的生长和进展。雌激素与ER结合后改变其构象并导致受体从热激蛋白(HSP)释放，这种释放促进ER由单体形成二聚体。二聚化的ER募集它们的共激活剂以刺激靶基因表达。经该编码的蛋白可促进细胞分裂，导致快速增殖和形成转移(K.A.Green, J.S.Carroll, Estrogen-receptor-mediated—transcription and the influence of co-factors and chromatin state.Nat RevCancer7 (2007) 713-722)(图1)。
[0005]乳腺癌细胞中HER2受体的过量表达与疾病复发的增加和预后差相关。HER2是细胞膜表面结合的酪氨酸激酶受体；且通常涉及导致细胞生长和分化的信号传导途径。它被一种已知的原癌基因HER2/neu编码。HER2被认为是孤儿受体，没有一个EGF家族的配体能够激活它。然而，其它ErbB家族受体经配体结合而二聚体化，且HER2是ErbB家族的其它成员的优选的二聚化伴侣。
[0006]目前，用于治疗ER阳性乳腺癌的最常用的药物是他莫昔芬，它可与ER结合并抑制其与受体的共激活剂的结合，因此防止靶基因转录。尽管，他莫昔芬在治疗ER阳性乳腺癌中非常有效，但是它具有一定的局限性。首先，他莫昔芬对约30%的乳腺癌患者是无效的。其次，在治疗 经15个月后，在80%的患者中观察到他莫昔芬耐药性(A.Howell, D.DeFriend, J.Robertson, R.Blarney, P.Walton, Response to a specific antioestrogen(ICI182780)intamocifen-resistance breast cancer.Lancet345 (1995) 29-30)。第三，临床证据表明过量表达HER2的细胞很有可能对他莫昔芬产生耐药性。尽管已开发了靶定HER2的疗法，包括单克隆抗体曲妥珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼，但是该疗法非常昂贵，且也报道了对这些药物在使用过程中的的耐药性。[0007]因此，仍存在着对克服上述已知问题的乳腺癌替代治疗方案的需要。
【发明内容】
[0008]本发明是基于下述发明人的发现:乙酰基丹参酮IIA(ATA)可用作抗癌剂且由此具有治疗或预防癌症的作用，特别是针对乳腺癌。由于已意外发现ATA干扰ER信号传导且在雌激素阳性乳腺癌中特别有效，因此ATA提供了可用于治疗对他莫昔芬疗法缺乏响应的癌症的新方法。ATA的有效性已被下述意想不到的发现进一步所证实:ATA也同时干扰HER2的表达。
[0009]因此，在第一方面，本发明涉及用于治疗或预防受试者癌症的方法，包括对有需要的受试者施以有效量的乙酰基丹参酮IIA(ATA)。乙酰基丹参酮IIA(ATA)的结构在式I中描绘。
[0010]
【权利要求】
1.式I化合物在制造用于治疗或预防受试者的乳腺癌的药物中的用途，包括对所述受试者施以治疗有效量的所述化合物，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述乳腺癌是雌激素受体阳性/HER2阳性(ER+/HER2+)乳腺癌。
3.如权利要求1或2所述的用途，还包括对所述受试者施以第二抗癌剂。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述第二抗癌剂在式I化合物给药之前、同时或之后给药。
5.如权利要求3或4所述的用途，其中所述第二抗癌剂选自由以下物质组成的组:紫杉醇、阿霉素、赫赛汀、拉帕替尼、吉非替尼、埃罗替尼、他莫昔芬、氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑及它们的组合。
6.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述受试者已在式I化合物给药之前经受过利用不同的抗癌剂或抗癌剂组合的抗癌治疗。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述受试者之前已用抗癌剂治疗，之前所用的抗癌剂选自由以下物质组成的组:选择性雌激素受体调节剂、雌激素受体下调剂、芳香酶抑制剂、HER2抑制剂、蒽环类抗生素及它们的组合。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述抗癌剂选自由以下物质组成的组:阿霉素、紫杉醇、赫赛汀、拉帕替尼、吉非替尼、埃罗替尼、他莫昔芬、氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑及它们的组合。
9.如权利要求6至8中任一项所述的用途，其中所述受试者未被之前的治疗治愈。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述受试者已对一种或多种之前给药的抗癌剂产生耐药性。
11.如权利要求1至10中任一项所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物。
12.如权利要求11的用途，其中所述受试者是人。
13.用于抑制细胞中雌激素受体信号传导的方法，包括使有效量的式I化合物与所述细胞接触。
14.如权利要求13所述的方法，其中雌激素受体信号传导通过雌激素受体蛋白降解、降低的雌激素受体mRNA水平和/或雌激素受体响应性基因表达的抑制而被抑制。
15.用于降低细胞的HER2表达的方法，包括使有效量的式I化合物与所述细胞接触。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述细胞是雌激素受体阳性/HER2阳性(ER+/HER2+)癌细胞，包括乳腺癌细胞。
17.用于诱导细胞的细胞凋亡的方法，包括使有效量的式I化合物与所述细胞接触。
18.如权利要求17所述的方法，其中通过产生活性氧物质而诱导细胞凋亡。
19.用于治疗或预防受试者癌症的方法，包括对有需要的受试者施以有效量的式I化合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、结直肠腺癌、成神经细胞瘤、黑色素瘤和白血病。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述癌症是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。
22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述癌症是HER2阳性(HER2+)癌症，包括乳腺癌。
23.如权利要求19至22中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述受试者施以第二抗癌剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述第二抗癌剂在式I化合物给药之前、同时或之后给药。
25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述第二抗癌剂选自由以下物质组成的组:紫杉醇、阿霉素、赫赛汀、拉帕替尼、吉非替尼、埃罗替尼、他莫昔芬、氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑及它们的组合。
26.如权利要求19至25中任一项所述的方法，其中所述受试者已在式I化合物给药之前经受过利用不同的抗癌剂或抗癌剂组合的抗癌治疗。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述受试者之前已用抗癌剂治疗，之前所用的抗癌剂选自由以下物质组成的组:选择性雌激素受体调节剂、雌激素受体下调剂、芳香酶抑制剂、HER2抑制剂、蒽环类抗生素及它们的组合。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述抗癌剂选自由以下物质组成的组:阿霉素、紫杉醇、赫赛汀、拉帕替尼、吉非替尼、埃罗替尼、他莫昔芬、氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、法倔唑及它们的组合。
29.如权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述受试者未被之前的治疗治愈。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述受试者已对一种或多种以前所用的抗癌剂产生耐药性。
31.如权利要求19至30中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
32.如权利要求31的方法，其中所述受试者是人。
33.用于合成式I化合物的方法，所述方法包括: (a)将丹参酮IIA(1，6，6-三甲基-8，9-二氢-7H-萘并[1，2-g] [I]苯并呋喃-10，11- 二酮)、醋酸盐和无水锌粉加入醋酸酐中以提供反应混合物； (b)加热所述反应混合物； (c)过滤所述反应混合物以去除不溶残留物；(d)将水加入至所得滤液并加热所得溶液； (e)过滤所得溶液以获得固体的式I化合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述醋酸盐是碱金属醋酸盐。
35.如权利要求33或34所述的方法，其中步骤(b)包括加热至约100°C，持续约3小时。
36.如权利要求33至35任一项中所述的方法，其中步骤(d)包括加热至约100°C。
37.如权利要求33至36任一项中所述的方法，其中所述方法还包括在95%乙醇中重结晶所述固体产物。
【文档编号】C07D307/92GK103732586SQ201280028087
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年2月13日 优先权日:2011年4月7日
【发明者】罗茜, 余婷, 罗厚蔚 申请人:南洋理工大学