一种他汀类药物中间体和其制备方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种他汀类中间体（I）和其制备方法,所述的制备中间体手性砜（I）的方法的优点是在合成起始就引入荧光基团，且中间体多为固体，便于质量控制。
【专利说明】一种他汀类药物中间体和其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种他汀类中间体和其制备方法。
【背景技术】
[0002]他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，降低细胞内胆固醇水平，从而刺激和增加细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(lowdensity lipoprotein, LDL)受体数量和活性、增加血清胆固醇的清除、从而降低其水平。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少甘油三酯和脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合症患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。他汀类药物也有延缓动脉粥样硬化程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。
[0003]一些有效的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀和氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀、和瑞舒伐他汀等。
[0004]关于他汀类的制备方法有很多，其中，W02002098854报道了一条通过Julia-Kocienski烯化反应对他汀类药物结构中的反式取代的烯键进行构筑的方法,包括用手性砜和含有HMG-CoA还原酶抑制剂的疏水性结合团或残基的醛反应。
[0005]虽然现有很多制备他汀类的方法，但是本【技术领域】仍然需要新的改进方法来制备他汀类或他汀类中间体。
【发明内容】
[0006]发明概述
[0007]这里提供一种与现有技术不同的他汀类中间体的制备方法，所述他汀类中间体为具有结构式(I)的手性砜:
【权利要求】
1.一种制备为他汀类中间体的具有式(I)结构的手性砜的方法，包含:(a)使用还原剂还原式(II)的二氧化合物得到式(I1-1)的二羟基化合物；(b)保护式(I1-1)的二羟基化合物的羟基得到式(Π-2)的1,3-二恶烷化合物；和(c)用氧化剂氧化式(I1-2)的1,3-二恶烷化合物得到该手性砜，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述还原剂为氢化试剂、硼氢化试剂，或其组合。
3.根据权利要求2所述的方法，所述氢化试剂为金属氢化试剂和所述硼氢化试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其中，在(b)步骤中，式(I1-1)的二羟基化合物与式(I1-3)或式(I1-4)的化合物反应，
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、次氯酸钠、高氯酸钠、高碘酸、三氧化铬、重铬酸盐、高锰酸盐、间氯过氧苯甲酰、KHS05、N-甲基氧化吗啉、过氧化苯二甲酸镁盐，二甲基双环氧乙烷或其组合。
6.根据权利要求5所述的方法，(c)步骤在催化剂存在中进行，所述催化剂为Fe、W、V、Mo、Os或Ru或其盐或氧化物或其组合,或所述催化剂为七钥酸铵、鹤酸钠、钥酸钠、三氯化铁或其组合。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，进一步包含:(d)通过式(III)的氰基化合物和式(IV)的含硫化合物反应制备式(II)的二氧化合物，
8.根据权利要求7所述的方法，式(III)的氰基化合物和式(IV)的含硫化合物在无机碱或有机碱的存在下反应，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或其组合，和所述有机碱为三乙胺、吡啶或其组合。
9.根据权利要求7所述的方法，其中在(d)步骤中的氰基化合物和含硫化合物进行亲核取代反应得到式(II1-1)的化合物；所述的方法进一步包含:(e)式(II1-1)的化合物和式(ΠΙ-3)的酯发生布莱斯反应得到式(II)的二氧化合物，
10.根据权利要求9所述的方法，其中在(e)步骤中，式(II1-1)的化合物用羟基保护试剂进行反应得到式(II1-2)的化合物，接着再和式(II1-3)的酯发生布莱斯反应得到式(II)的二氧化合物，所述羟基保护试剂为r5-ci或六甲基二硅氮烷，
11.根据权利要求1-10任一所述的方法，其中R1为R^=\,_
12.根据权利要求1-10任一所述的方法，其中R1aR2为(CVC4)烷基、芳基或芳基-(CrC4)烷基；各R11和R12独立地为甲基或乙基；俨为(C「C4)烷基、芳基或芳烷基；和R3为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、三氟甲基、卤素或硝基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R1为rfR2为叔丁基或苯基异丙基；和
14.根据权利要求9-13任一所述的方法，其中X1为氯；和X2为溴。
15.根据权利要求4-14任一所述的方法，其中各R13和R14独立地为甲基。R7
16.根据权利要求10所述的方法，其中R5为
17.—种化合物，其结构为式(II)、式(11-1)、式(II1-1)或式(II1-2):
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1为
【文档编号】C07D319/00GK103649068SQ201280034160
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年7月19日 优先权日:2011年7月19日
【发明者】张守华, 王仲清, 罗忠华 申请人:广东东阳光药业有限公司, 宜昌长江药业有限公司