专利名称：一种右美沙芬的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种右美沙芬的制备方法。
背景技术：
右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基_(9α，13 α，14α)_吗喃，I)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药，其镇咳强度与可待因相等或略强。由于该品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经被多国药典收载，也是我国在该领域需要重点发展的重要品种之一。
权利要求
1.一种右美沙芬((+) -3-甲氧基-17-甲基-(9 Ct，13 Ct，14 Ct )-吗喃，I)的制备方法，其特征在于其包括如下步骤用右美沙芬中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(II)与苄基化试剂在碱性条件下进行N-苄基化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1, 2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(III);所述(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1，2，3,4, 5,6, 7，8-八氢异喹啉(III)通过酸性环化反应得到(+)-3-羟基-17-苄基_(9α，13 α，14 α )-吗喃(IV);所述(+)_3_羟基_17_苄基-(9 α，13 α，14 α )_吗喃(IV)通过与硫酸二甲酯或卤代甲烷反应，同时进行O-甲基化及N-甲基化反应，生成(+)-3-羟基-17-苄基-17-甲基_(9α，13 α，14 α)-吗喃季铵盐(V)，所述(+)-3-羟基-17-苄基-17-甲基_(9α，13 α，14 α)-吗喃季铵盐(V)通过催化氢化反应脱除节基，得到所述右美沙芬((+)_3_甲氧基-17-甲基-(9 α，13 α，14 α )-吗喃，I)。
2.如权利要求1所述右美沙芬(I)的制备方法，其特征在于所述苄基化试剂为卤化苄或苯基取代的卤化苄。
3.如权利要求2所述右美沙芬(I)的制备方法，其特征在于所述苄基化试剂优选为溴化苄或氯化苄。
4.如权利要求1所述右美沙芬(I)的制备方法，其特征在于所述N-苄基化反应所使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、卩比唆、或氢氧化钠。
5.如权利要求1所述右美沙芬(I)的制备方法，其特征在于所述甲基化反应所使用的甲基化试剂为硫酸二甲酯或卤代甲烷；其用量为相对于所述反应物(+)-3-羟基-17-苄基-(9α，13 α，14 α)-吗喃(IV)的用量为2_4当量。
6.如权利要求1所述右美沙芬(I)的制备方法，其特征在于所述甲基化反应所使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、甲醇钠、或氢氧化钠。
7.如权利要求1所述右美沙芬(I)的制备方法，其特征在于所述甲基化反应所使用的溶剂为水、有机溶剂、或水与有机溶剂的混合溶媒，其中所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或甲醇。
8.如权利要求7所述右美沙芬(I)的制备方法，其特征在于所述溶剂优选为甲苯和水的混合溶媒，且其体积比1:1。
9.如权利要求1所述右美沙芬(I)的制备方法，其特征在于所述甲基化反应的温度为70-140° Co
10.如权利要求1所述右美沙芬(I)的制备方法，其特征在于所述氢化脱苄基反应所使用催化剂为2-10%的钯炭；其用量为相对于所述中间体(+)-3-羟基-17-苄基-17-甲基-(9 α，13 α，14α)-吗喃季铵盐(V)的重量比为2-5%(w/w) 0
全文摘要
本发明揭示了一种右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃,I)的制备方法，其包括如下步骤用右美沙芬中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(II)与苄基化试剂在碱性条件下进行N-苄基化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(III)；该中间体(III)通过酸性环化反应得到(+)-3-羟基-17-苄基-(9α,13α,14α)-吗喃(IV)；该中间体(IV)通过与硫酸二甲酯或卤代甲烷反应，同时进行O-甲基化及N-甲基化反应，生成(+)-3-羟基-17-苄基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗喃季铵盐(V)，所述(V)通过催化氢化反应脱除苄基，得到右美沙芬(I)；因而，该制备方法既可以利用常见且廉价的甲基化试剂替代三甲基苯基氢氧化铵等不常见的甲基化试剂，又能提高反应的收率。
文档编号C07D221/28GK103044327SQ20131000426
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月7日 优先权日2013年1月7日
发明者许学农, 苏健, 王喆, 冷秀云, 李根发, 薛佳 申请人:苏州立新制药有限公司