专利名称：一种5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，属医药，化工技术领域。
背景技术：
5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶是一种白色固体，是一种重要的药物合成中间体。5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶在未来的药物合成中占有重要地位，是很多医药的重要中间体，所以有必要开发出一种具有原材料价格低廉，合成工艺简单以及产率高的合成方法。
发明内容
本发明在以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为原料的前提下，经过多次试验摸索，最终确定了本专利的工艺线路。本发明是以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为起始原料，在乙醇中与以强碱条件下与丙二酸二乙酯关环得到5，7 - 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶，然后将所得到的5，7 - 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶在强酸条件下水解脱羧得到5，7 - 二羟基噻吩并[3，2-b]吡啶，然后与三氯氧磷在催化剂的作用下回流得得到5，7 - 二氯-6 -噻吩并[3，2-b]吡啶，5，7 - 二氯_6 -噻吩并[3，2-b]吡啶在N，N-二甲基甲酰胺溶液中以甲醇钠做碱室温反应得到5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶。上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2_b]吡啶的合成方法，其特征在于本发明的起始原料是指以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为起始原料。
`
上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于合成5，7 -二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶时所用的强碱指的是以乙醇钠为碱。上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于5，7 - 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶水解脱羧所指的强酸是盐酸。上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于合成5，7 -二氯-6 -噻吩并[3，2-b]吡啶的催化剂是N，N-二甲基甲酰胺。上述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于5_氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法在500毫升的三口瓶中投入150毫升乙醇，将5. 4克钠块剪成小块，分批加入三口瓶中，快速搅拌，有大量氢气放出并放出大量的热，钠块溶解完全后，将10克3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩，25克丙二酸二乙酯加入三口瓶中，加热回流，反应过夜，将反应液自然降至室温，过滤，得5，7 - 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶的白色固体13克。在250毫升的单口瓶中加入13克5，7 - 二羟基_6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶，用水将20毫升浓盐酸稀释到120毫升，并倒入单口瓶中，加热回流，反应过夜，自然降至室温，碳酸钾调酸度到PH=5左右，有灰色固体析出，过滤，烘干得灰色固体8. 2克即5，7 - 二羟基噻吩并[3，2-b]吡啶。在100毫升的单口瓶中加入5克5，7 - 二羟基噻吩并[3，2-b]吡啶，三氯氧磷，滴加2毫升N，N-二甲基甲酰胺，加热回流四小时后点板，反应完全。直接过柱，得5，7 - 二氯噻吩并[3，2-b]吡啶的白色固体4. 5克。在100毫升的单口瓶中投入4克5，7 - 二羟基噻吩并[3，2-b]吡啶，40毫升N，N-二甲基甲酰胺，力口入1. 5克甲醇钠，室温搅拌，6小时后点板，反应完全。将反应液倒入100毫升水中，100毫升乙酸乙脂萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋干，层析柱提纯，得5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶2. 3克。上述以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为原料合成5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的化学反应及反应式如下
(1)合成5，7- 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶的反应方程式为
权利要求
1.5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法是以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为起始原料，在乙醇中与以强碱条件下与丙二酸二乙酯关环得到5，7 - 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶，然后将所得到的5，7 - 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶在强酸条件下水解脱羧得到5，7 - 二羟基噻吩并[3，2-b]吡啶，然后与三氯氧磷在催化剂的作用下回流得得到5，7 - 二氯-6 -噻吩并[3，2-b]吡啶，5，7 - 二氯-6 -噻吩并[3，2-b]吡啶在N，N-二甲基甲酰胺溶液中以甲醇钠做碱室温反应得到5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶。
2.如权利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于本发明的起始原料是指以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为起始原料。
3.如权利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于合成5，7 - 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶时所用的强碱指的是以乙醇钠为碱。
4.如权利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于5，7-二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶水解脱羧所指的强酸是盐酸。
5.如权利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于合成5，7 - 二氯-6 -噻吩并[3，2-b]吡啶的催化剂是N，N-二甲基甲酰胺。
6.如权利要求所述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法，其特征在于所述5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法制得5_氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶的合成方法在500毫升的三口瓶中投入150毫升乙醇，将5. 4克钠块剪成小块，分批加入三口瓶中，快速搅拌，有大量氢气放出并放出大量的热，钠块溶解完全后，将10克3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩，25克丙二酸二乙酯加入三口瓶中，加热回流，反应过夜，将反应液自然降至室温，过滤，得5，7 - 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2-b]吡啶的白色固体13克，在250毫升的单口瓶中加入13克5，7 - 二羟基-6 -羧酸乙酯噻吩并[3，2_b]吡啶，用水将20毫升浓盐酸稀释到120毫升，并倒入单口瓶中，加热回流，反应过夜，自然降至室温，碳酸钾调酸度到PH=5左右，有灰色固体析出，过滤，烘干得灰色固体8.2克即5，7 - 二羟基噻吩并[3，2-b]吡唆，在100毫升的单口瓶中加入5克5，7 - 二羟基噻吩并[3，2-b]吡啶，三氯氧磷，滴加2毫升N，N-二甲基甲酰胺，加热回流四小时后点板，反应完全，直接过柱，得.5,7 - 二氯噻吩并[3，2-b]吡啶的白色固体4. 5克，在100毫升的单口瓶中投入4克5，7-二羟基噻吩并[3，2-b]吡啶，40毫升N，N-二甲基甲酰胺，加入1. 5克甲醇钠，室温搅拌，.6小时后点板，反应完全，将反应液倒入100毫升水中，100毫升乙酸乙脂萃取3次,无水硫酸钠干燥，旋干，层析柱提纯，得5-氯-7-甲氧基噻吩并[3，2-b]吡啶2. 3克。
全文摘要
本发明公开了一种5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶的合成方法，发明在以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为原料的前提下，经过多次试验摸索，最终确定了本发明的工艺线路。本发明是以3-氨基-2-乙酸甲酯-噻吩为起始原料，在乙醇中与以强碱条件下与丙二酸二乙酯关环得到5,7-二羟基-6-羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶，然后将所得到的5,7-二羟基-6-羧酸乙酯噻吩并[3,2-b]吡啶在强酸条件下水解脱羧得到5,7-二羟基噻吩并[3,2-b]吡啶，然后与三氯氧磷在催化剂的作用下回流得得到5,7-二氯-6-噻吩并[3,2-b]吡啶，5,7-二氯-6-噻吩并[3,2-b]吡啶在N,N-二甲基甲酰胺溶液中以甲醇钠做碱室温反应得到5-氯-7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶。
文档编号C07D495/04GK103059040SQ201310004200
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月7日 优先权日2013年1月7日
发明者李春雷, 丁炬平, 张仁延, 余强 申请人:盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司