专利名称：一种甲羟茋苷晶体其制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及ー种甲羟芪苷晶体其制备方法及其应用。
背景技术：
甲羟芪苷为(E)-1-(3-0- P-D-吡喃葡萄糖-5-羟基苯基)-2-4-甲氧基苯基)こ烯，或称为4' _甲氧基-5-轻基-苗-3' _0_ 0 -匍萄糖苷、去氧土大黄苷。甲羟芪苷及其提取物、药物组合在防治缺血性心脑血管疾病方面的药理和药效研究、其应用价值及制备方法已获得专利授权(脂溶性芪苷类化合物在作为治疗缺血性心脑血管疾病的用途及其制剂，200510010757. X)，甲羟芪苷注射制剂的药物组合专利已公开(一种含甲羟芪苷的药物组合物及其制备方法，200710065812. 4 )。本发明通过研究发现甲羟芪苷晶体ロ服可以明显減少MCAO大鼠脑梗塞范围，使其行为障碍程度得到明显改善，对缺血性心脑血管疾病的具有显著的保护作用。初歩安全性研究表明甲羟芪苷晶体安全性很好经ロ急性毒性试验中24小时内单次灌胃小鼠最大给药量为13. 33 g/kg.bw，未见动物出现毒副反应和死亡。因此，几乎无毒副作用的这种甲羟芪苷晶体在预防和治疗心脑缺血方面疾病具有潜在的临床应用价值。另外，稳定性研究表明本发明所述甲羟芪苷晶体稳定性及其与常规辅料混合后的稳定性明显优于甲羟芪苷无定型粉末和含醇溶液中结出的晶体。因此，其在制备ロ服制剂中优于其它甲羟芪苷原料。目前尚无甲羟芪苷结晶形态的研究或报道。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种甲羟芪苷晶体其制备方法及其应用，本发明所述有晶体的制备方法简单易行，生产成本低，可连续操作，具有极强的实用性。其技术方案如下本发明提供一种甲羟芪苷晶体的特征。X-射线粉末衍射特征使用Cu-Ka辐照，其典型粉末X-射线衍射图见图2，以度
29 表示的 X —射线粉末衍射光谱在 4. 7,9. 4,14. 2,15. 6,17. 3,17. 9,18. 7,19. 5,20. 2、22. 1,23. 8,26. 1,42. 6,48. 9 有吸收峰。本发明的甲轻苗苷晶体的典型示差扫描量热(Differential ScanningCalorimeter, DSC)图谱见附图(附图3-8)，其DSC熔融转变在229 232°C。本发明的甲轻苗苷晶体的典型红外光谱图(Infrared Spectroscopy, IR)见图 9，红外吸收图谱约在 3420、2905、1596、1511、1455、1355、1303、1252、1177、1075、1024、963,836 CnT1处有吸收峰。所述甲羟芪苷为(E)-l-(3-0_P-D-吡喃葡萄糖-5-羟基苯基)-2- (4-甲氧基苯基)こ稀。一种甲羟芪苷晶体的制备方法，将98%以上纯度的甲羟芪苷料加入结晶溶剂中，加入活性碳煮沸3分钟脱色，4°C静置4 24小时析晶，抽滤，P2O5为干燥剂真空减压干燥12小时，制得甲羟芪苷晶体。所述结晶溶剂含有3 4个碳原子的酮和こ酸こ酯的混合物。所述结晶溶剂是20 45%的丙酮，55% 80%的こ酸こ酯混合溶液，所述结晶溶剂的量为原料投入量的4 24倍。所述活性碳的投入量为原料投料重量的0. 5 2. 5%。3 4个碳原子的酮和こ酸こ酯以一定比例20 80%的酮，80% 20%的こ酸こ酯混合后为结晶溶剂，采用冷藏静置或溶剂挥发等方法可获得具有权利要求1所述特征的晶体，因此均可作为甲羟芪苷这种晶型的结晶溶剤。考虑生产丙酮的安全、廉价且提取转移率较高，本发明最优选40%的丙酮，60%的こ酸こ酯混合溶液作为结晶溶剤。结晶溶剂的用量过少导致析晶速度过快，容易得到混晶；结晶溶剂用量过多导致 晶体得率低。在结晶试验中，以4 24倍溶剂结晶时，甲羟芪苷转移率在55 % 86 %之间，且结出的晶型特征相同，可见它们均可作为甲羟芪苷这种晶型的有效结晶溶剤。其中，以4飞倍溶剂析晶速度较快。在V/W= 12倍以后转移率明显降低。考虑生产制备的可操作性和高转移率，优选加入8 12倍体积的溶剂进行结晶制备。结晶前采用活性碳脱色能够进一歩提高产品的纯度，改善产品颜色。由于本产品为酚性成分，活性碳过多产率明显降低，过少则色泽改善不明显。本试验通过实验确定，活性碳为原料投料重量的0. 5^2. 5%时较佳，可兼顾产品的得率与脱色效果。ー种含有甲羟芪苷晶体药物组合物，含有本发明所述的甲羟芪苷晶体和一种或多种药用赋形剂。本发明所述组合物为含有5-500 mg甲羟芪苷晶体的片剂或胶囊制剂。本发明所述甲羟芪苷晶体在制备预防和治疗心脑缺血疾病药物中的应用。本发明的有益效果本发明所述甲羟芪苷晶体的制备方法简单易行，生产成本低，可连续操作，具有极强的实用性。
图1为本发明所述甲羟芪苷为(E)-l-(3-0-@-D-吡喃葡萄糖-5-羟基苯基)-2- (4-甲氧基苯基)こ烯的化学结构；图2为本发明所述甲羟芪苷晶体典型粉末X-射线衍射图见，以度2 0表示的X —射线粉末衍射光谱在 4. 7,9. 4,14. 2,15. 6,17. 3,17. 9,18. 7,19. 5,20. 2,22. 1,23. 8,26.1、42. 6,48. 9有吸收峰。图3为本发明所述甲羟芪苷晶体典型的示差扫描量热(DSC)图谱，其DSC熔融转变在 229. O0C0图4为本发明所述甲羟芪苷晶体典型的示差扫描量热(DSC)图谱，其DSC熔融转变在 229. 8 0C o图5为本发明所述甲羟芪苷晶体典型的示差扫描量热(DSC)图谱，其DSC熔融转变在 230. O0C0图6为本发明所述甲羟芪苷晶体典型的示差扫描量热(DSC)图谱，其DSC熔融转变在 230. 8 0C o图7为本发明所述甲羟芪苷晶体典型的示差扫描量热(DSC)图谱，其DSC熔融转变在 231. 4°C o图8为本发明所述甲羟芪苷晶体典型的示差扫描量热(DSC)图谱，其DSC熔融转变在 230. 40C o图9为本发明的甲羟芪苷晶体的本发明的甲羟芪苷晶体的典型红外光谱图(Infrared Spectroscopy, IR)，红外吸收图谱约在 3420、2905、1596、1511、1455、1355、1303、1252、1177、1075、1024、963、836 cnT1 处有吸收峰。图10为本发明所述甲羟芪苷以15%、45%こ醇作结晶溶剂得到晶体的典型示差扫描量热(DSC)图谱，不具有本发明所述晶体特征。图11为本发明所述甲羟芪苷以75%こ醇作结晶溶剂得到晶体的典型示差扫描量热(DSC)图谱，不具有本发明所述晶体特征。
图12为本发明所述甲羟芪苷以15%丙酮作结晶溶剂得到晶体的典型示差扫描量热(DSC)图谱，不具有本发明所述晶体特征。图13为本发明所述甲羟芪苷以45%丙酮作结晶溶剂得到晶体的典型示差扫描量热(DSC)图谱，不具有本发明所述晶体特征。
具体实施例方式下面结合附图和具体实施方式
对本发明的技术方案作进ー步详细地说明。本发明所述甲羟芪苷为(E)-1-(3-0-P-D-吡喃葡萄糖-5-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)こ烯，具有如图1所示的化学结构。实施例1 :X_射线衍射、DSC曲线和IR分析1、X-射线衍射分析(I)检测仪器D/max — 3AX-射线衍射仪(2)检测条件Cu靶K a I射线，电压35kV，电流25mA，发散狭缝I °，防散射狭缝1°，接收狭缝 0. 3mm、0. 3mm，2 0 范围3° -60°(3)检测依据转靶多晶体X射线衍射方法通则JY/T009-1996(4 )检测结果典型谱图如图2。2、DSC曲线分析(I)检测仪器德国NETZSCH公司DSC 204差示扫描量热仪(2)检测条件气氛N2，20mL/min ;扫描程序从室温以10°C / min升温至250°C，记录升温曲线；使用铝质样品盘。(3 )检测结果典型谱图如图3-8。3、IR 分析(I)检测仪器Perkin Elmer FT-1R分光光度计(2)检测条件KBr压片(3 )检测结果典型谱图如图9。实施例2 甲羟芪苷晶体的制备1、采用不同的溶剂制备甲羟芪苷晶体取P2O5为干燥剂真空减压干燥12小时后的甲羟芪苷原料(纯度98%)每份20g，分别加入8倍(V/W=8)，即120mL如表2_1所示各结晶溶液；加入1. 5% (即0. 3g)针用活性煮沸3分钟，趁热过滤，4°C静置10小时，析晶溶液抽滤，P2O5为干燥剂真空减压干燥12小时，制得甲羟芪苷晶体，计算甲羟芪苷晶体得率甲羟芪苷干燥晶量/甲羟芪苷投料量X100%。分析各溶剂得到晶体的DSC曲线。结晶试验结果如表2-1 2-4所示。表2-1:含有こ醇-水的溶剂结晶试验结果
权利要求
1.一种甲羟芪苷的晶体，其特征在于，所述晶体使用Cu-Ka辐照，以度2 Θ表示的X —射线粉末衍射光谱在 4. 7,9. 4,14. 2,15. 6,17. 3,17. 9,18. 7,19. 5,20. 2,22. 1,23. 8,26.1、42. 6,48. 9有峰；其DSC吸热转变在229 232°C，红外吸收图谱在3420、2905、1596、1511、1455、1355、1303、1252、1177、1075、1024、963、836 cnT1 处有吸收峰，根据权利要求1 所述甲羟芪苷晶体，所述甲羟芪苷为(Ε)-1-(3-0- β-D-吡喃葡萄糖-5-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙稀。
2.权利要求1所述的甲羟芪苷晶体的制备方法，其特征在于，将甲羟芪苷原料加入结晶溶剂中，加入活性碳煮沸3分钟脱色，4°C静置Γ24小时析晶，抽滤，P2O5为干燥剂真空减压干燥12小时，制得甲羟芪苷晶体。
3.根据权利要求2所述的甲羟芪苷晶体的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为有机溶剂，是混合溶剂，含有3 4个碳原子的酮以及乙酸乙酯。
4.根据权利要求3所述的甲羟芪苷晶体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是20 80%的丙酮，80% 20%的乙酸乙酯的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的甲羟芪苷晶体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是40%的丙酮和60%的乙酸乙酯混合溶液。
6.根据权利要求2所述的甲羟芪苷晶体的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂的量为原料投入量的Γ24倍。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述活性碳的投入量为原料投料重量的O.5 2. 5%。
8.一种含有甲羟芪苷晶体药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的甲羟芪苷晶体和一种或多种药用赋形剂。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述组合物为含有5-500mg甲羟芪苷晶体的片剂或胶囊制剂。
10.权利要求1所述甲羟芪苷晶体在制备预防和治疗心脑缺血疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种甲羟茋苷晶体其制备方法及其应用，所述甲羟茋苷为化合物(E)-1-(3-O-β-D-吡喃葡萄糖-5-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烯，其药物组合物在制备心脑血管疾病的预防、治疗药物方面有广泛的用途。本发明所述有晶体的制备方法简单易行，生产成本低，可连续操作，具有极强的实用性。
文档编号C07H1/06GK103012513SQ20131000790
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月9日 优先权日2013年1月9日
发明者胡琳, 胡群 申请人:昆明翔昊科技有限公司