专利名称：以双氢青蒿素为原料制备青蒿素10位醚类衍生物的简单大生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及青蒿素10位醚类特效抗疟疾衍生物制备，具体涉及以双氢青蒿素为原料制备蒿甲醚、蒿こ醚等醚类衍生物的简单大生产新エ艺。
背景技术：
疟疾是世界卫生组织21世纪首要消灭的三大危害第三世界国家人类健康疾病之一，其他两大疾病分别为肺結核和艾滋病。疟疾是热带和亚热带地区的一个传播性疾病，危害着二十亿人口的身体健康；恶性疟疾每年造成4亿多人感染和约300万人(绝大多数为儿童)死亡，特别是在非洲已成为头号杀手。在青蒿素发现之前，主要的抗疟疾药物为金鸡纳树皮提取得到的系列天然奎宁盐酸或者硫酸盐类，以及后来合成的磷酸氯喹、硫酸哌喹。上世纪60年代，周总理访问疟疾泛滥的东南亚国家越南，为支援比邻而号召中国医学科学院科学家研究抗疟疾特效药物，ー项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划为此启动。由屠呦呦和她的同事们一起研发的抗疟药物青蒿素就是该计划的成果。从上个世纪90年代末以来，青蒿素作为治疗疟疾的一线药物挽救了无数的生命，其中大部分是生活在非洲、南美洲和东南亚最贫困地区的妇女和儿童。青蒿素是目前发现的最有效的抗疟疾天然药物，但是由于其结构上的特殊性，在用药时存在不稳定、溶解性查等缺点，为此世界各国科学家们相继发明了其双氢青蒿素为代表的氢化还原衍生物、以蒿甲醚、蒿こ醚为代表的10-位醚类衍生物和以青蒿琥酯为代表的10-位酯化衍生物，这些衍生物活性比青蒿素活性更强，并都已在临床上得到广泛应用。其中青蒿素10 -位醚类是活性最好的青蒿素衍生物之一，其抗疟疾的效果是其先导化合物青蒿素的6倍左右。青蒿素10位-醚类衍生物的合成主要有两种エ艺，一是先氢化还原青蒿素得到双氢青蒿素，洗涤干燥后再进ー步合成蒿甲醚、蒿こ醚等醚类衍生物。这一路线反应原料为双氢青蒿素和醇，溶剂包括丙酮、ニ氯こ烷、こ酸こ酷、甲苯等，催化剂有硫酸、氯化氢、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼こ醚、三氟こ酸、三甲基氯硅烷以、硫酸氢盐及强酸型树脂等(Rawalnath, S.R.，Kanji, K.N.，Nilkanth, F.P.，Indian Pat.App1., 2006,15pp.USA.1P.com Journal,2007,7(9B):12.Anon.USA.1P.com Journal2008,8(6B): 10.JainD.C, Bhakuni R.S, Saxena S, kumar, S and Vishwakarma, R.A.U.S.Pat.N0.6, 346, 631,G.B.Application no0007261.land German application nol0014669.4.彭学东，赵金召等.CN101857599A)。由于反应生成的水会影响双氢醚类衍生的生成，有文献报道还加入原甲酸酯类、分子筛以及无水硫酸钠等干燥剂还包括Kalhapure, V.K., Arora, V., Prasad,A.1ndian Pat.Appl., 2008,10.Bhakuni, R.S.； Jain D.C and Sharma R.P.1ndian.J.Chemistry,1995, 34B:529-30.Jain, D.C., Bhakuni, R.S., Saxena, S., Council ofScientific and Industrial Research, India, 2004,13.)。第二条エ艺路线是再单反应釜从青蒿素直接制备青蒿素醚类衍生物，其流程包括将青蒿素还原为双氢青蒿素，再继续在双氢青蒿素反应体系中加入醇类原料和催化剂继续反应，得到青蒿素醚(Singh，C.，Tiwari, P.1ndian Journal of Chemistry, Section B:Organic Chemistry IncludingMedicinal Chemistry (2002),41B(10),2185-2186.Do, H.N., Ha N.Tap Chi Duoc Hoc,2001,(7):7-9.Singh,C.,TiwariP.Council of Scientific and Industrial Research,Indian,2003,9pp.Singh, C.Tiwari, P.Council of Scientific and IndustrialResearch, Indian,2003,17pp.)。上述路线エ艺得到醚类青蒿素衍生物含a和0两种构型，产率70 91%不等，其中a-青蒿素醚:￠-青蒿素醚为30: 70 20: 80。其主要分离方法为萃取、结晶重结晶和柱层析，最終得到纯的P -青蒿素醚类衍生物产率在50 78%之间。以上所述青蒿素10位醚类衍生物的制备方法，存在着反应耗时长、后处理流程复杂、立体选择性低、杂质多、总产率不高从而导致成本较高及对环境不友好等缺点。本发明与上述方法不同之特征之处在于:(I)在以双氢青蒿素和醇为半合成原料，加入低极性溶剂的反应体系；(2)本发明醚化催化剂为超强固体酸、甲磺酸、三氟甲基磺酸、五氟化锑和三溴化硼等；(3)由于在该体系中双氢青蒿素稳定，本发明反应温度可控制在30 70°C，较高的温度可加快反应速度；(4)本发明后处理过程简单，经过萃取和水洗至中性后，直接浓缩在反应溶剂或者甲醇中结晶重結晶，即可得到合格的P -青蒿素醚；(5)相对于ー锅法，本发明将反应得到双氢青蒿素分离后再反应，可以避免溶剂混合，每ー步溶剂均可回收使用，并减少有机溶剂的使用，利于保证操作人员的健康安全，更加绿色环保。该发明的实施对我国的青蒿素醚类衍生物エ业将是巨大的推进，极大的促进我国青蒿素行业的整体水平提高，使在未来与印度在青蒿素领域的竞争继续保持领先状态。
发明内容
本发明需要解决的核心问题是提高以双氢青蒿素为原料半合成青蒿素10位醚类衍生物的产率，尤其是手性异构体a和￠-青蒿素醚的比例，使药效活性更佳的￠-青蒿素醚占绝对优势。采用合适的设备和エ艺，可达到操作简便、易于健康维护，同时大大降低
青蒿素醚类衍生物的生产成本。具体步骤如下:1、将青蒿素置于带夹套、搅拌的搪瓷反应釜，加入双氢青蒿素，边搅拌边加入10 20倍体积的环己烷、正己烷、石油醚、异丙醚、氯仿等ー种或者两种以上溶剂的混合溶剂将双氢青蒿素完分散；2、在一带搅拌溶剂储罐内加入上述溶剂量5% 10%的甲醇或者こ醇等，冷却至5°C左右滴加上述溶剂量0.1 % 2.0%的酸性催化剂，搅拌混匀备用；3、将加完双氢青蒿素的搪瓷反应釜冷却至0 10°C，搅拌滴加上述酸醇混合体系，约30min滴加完毕，升温30 70°C反应，薄层层析跟踪双氢青蒿素少于I %，视为反应完成;
4、将反应液冷却至室温，分别以1/2溶剂体积的自来水、5%碳酸钠溶液和去离子水萃取、中和除杂质，有机相以无水硫酸钠干燥2h，再浓缩至溶剂为双氢青蒿素投入量4倍左右体积，搅拌并深度冷却至_15°C结晶得到粗晶；5、粗晶以6倍无水甲醇或者こ醇等加0.01%的盐酸溶解，并在0 V左右冷却结晶，得到合格￠-青蒿素醚。本发明采用单反应釜法直接由双氢青蒿素半合成￠-青蒿素10位醚类衍生物，分步反应，可以完全回收利用有机溶剤，从而减少对环境可能的污染物。单ー构型￠-青蒿素醚类衍生物产率比文献报道エ艺更高，大大提高化学原子经济性，減少能耗，低碳、高效，适于エ业化大生产。
图1为青蒿素10位醚类衍生物合成反应式
具体实施例方式在下面的实施例中进ー步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。实施例1称取双氢青蒿素25.0kg于带夹套搪瓷反应釜中，加入干燥的正己烷400.0L，室温搅拌分散。在一带搅拌溶剂储罐内加入40L甲醇，冷却至5°C左右缓慢加入0.5L三氟甲基磺酸，搅拌混匀作为反应试剂A ;冷冻装置控制搪瓷反应釜内温度(TC，于30min内加入上述反应试剂A，再控温于35°C反应，薄层监测至双氢青蒿素原料点小于1%视为反应完成。反应釜冷却至室温，分别以1/2溶剂体积的自来水、5%碳酸钠溶液和去离子水萃取，得到有机相以无水硫酸钠干燥2h，转入带冷凝回收的结晶罐中，于50°C以下减压浓缩至约剰余160L溶剤，搅拌并深度冷却至_15°C结晶，得到粉末状白色蒿甲醚粗晶。将粗品以6倍无水甲醇加0.01 %的盐酸加热溶解，并在(TC左右冷却搅拌结晶，得到合格￠ -蒿甲醚21.67kg，产率以双氢青蒿素计为82.5%，HPLC检测含量`大于99.0%，相关物质，a-蒿甲醚小于0.1%,双氢青蒿素小于0.1 %，总杂质小于0.5%。实施例2称取双氢青蒿素25.0kg于带夹套搪瓷反应釜中，加入干燥的石油醚400.0L,室温搅拌分散。在一带搅拌溶剂储罐内加入40Lこ醇，冷却至5°C左右缓慢加入1.0kg固体超强酸，搅拌溶解作为反应试剂B ;冷冻装置控制搪瓷反应釜内温度5°C，于30min内加入上述反应试剂B，再控温于45°C反应，薄层监测至双氢青蒿素原料点小于1%视为反应完成。反应釜冷却至室温，过滤除去固体超强酸，再分别以1/2溶剂体积的自来水、5%碳酸钠溶液和去离子水萃取，得到有机相以无水硫酸钠干燥2h，转入带冷凝回收的结晶罐中，于60°C以下减压浓缩至约剰余180L溶剤，搅拌并深度冷却至-15°C结晶，得到粉末状白色蒿こ醚粗晶。将粗品以6倍无水こ醇加0.01%的盐酸加热溶解，并在0°C左右冷却搅拌结晶，得到合格@ -蒿こ醚24.38kg，产率以双氢青蒿素计为88.8 %，HPLC检测含量大于99.0 %，相关物质，a-蒿こ醚小于0.1%，双氢青蒿素小于0.1 %，总杂质小于0.5 %。实施例3称取双氢青蒿素250g于带夹套搪瓷反应釜中，加入干燥的氯仿2.5L，室温搅拌溶解。在一带搅拌溶剂储罐内加入0.4L正丙醇，冷却至5°C左右缓慢加入IOmL三溴化硼，搅拌溶解作为反应试剂C ;冷冻装置控制搪瓷反应釜内温度5°C，于30min内加入上述反应试剂C，再控温于55°C反应，薄层监测至双氢青蒿素原料点小于1%视为反应完成。反应釜冷却至室温，分别以1/2溶剂体积的自来水、5%碳酸钠溶液和去离子水萃取，得到有机相以无水硫酸钠干燥2h，转入带冷凝回收的结晶罐中，于70°C以下减压浓缩至约剰余1500mL溶齐U，搅拌并深度冷却至-15°C结晶，得到粉末状淡黄色蒿丙醚粗晶。将粗品以10倍无水正丙醇加0.01%的盐酸加热溶解，并在0°C左右冷却搅拌结晶，得到合格P -蒿丙醚246.8g，产率以双氢青蒿素计为87.1HPLC检测含量大于99.0%，相关物质，a -蒿丙醚小于0.1%,双氢青蒿素小于0.1%，总杂质小于0.5%。实施例4称取双氢青蒿素250g于带夹套搪瓷反应釜中，加入干燥的环己烷3.5L，室温搅拌溶解。在一带搅拌溶剂储罐内加入0.4L无水甲醇，冷却至5°C左右缓慢加入5.0g五氟化锑，搅拌溶解作为反应试剂D ;冷冻装置控制搪瓷反应釜内温度5°C，于30min内加入上述反应试剂D，再控温于60°C反应，薄层监测至双氢青蒿素原料点小于1%视为反应完成。反应釜冷却至室温，分别以1/2溶剂体积的自来水、5%碳酸钠溶液和去离子水萃取，得到有机相以无水硫酸钠干燥2h，转入带冷凝回收的结晶罐中，于60°C以下减压浓缩至约剰余1500mL溶剤，搅拌并深度冷却至-15°C结晶，得到粉末状白色蒿甲醚粗晶。将粗品以10倍无水甲醇加0.01 %的盐酸加热溶解，并在0°C左右冷却搅拌结晶，得到合格P -蒿甲醚226.3g，产率以双氢青蒿素计为86.3%，HPLC检测含量大于99.0%，相关物质，a-蒿甲醚小于0.1%,双氢青蒿素小于0.1% ，总杂质小于0.5%。
权利要求
1.一种制备青蒿素10位醚类衍生物的方法其特征为，其起始原料为双氢青蒿素和相应的醇，加料顺序为先后加入双氢青蒿素、反应溶剂、酸醇混合体系。
2.根据权利I要求所述方法，其特征在于向装有双氢青蒿素的搪瓷反应釜内加入双氢青蒿素质量10 20倍体积的低极性惰性溶剂，包括环己烷、正己烷、三氯甲烷和石油醚等。
3.根据权利I要求所述方法，其特征在于催化剂以醇类反应试剂先稀释，并控制温度在5°C，再于0°C 10°C滴加至搪瓷反应釜。
4.根据权利1，2，3要求所述方法，其特征在于催化剂包括三氟甲基磺酸、甲磺酸、五氟化锑和三溴化硼等，其用量在溶剂的0.1% 2%。
5.根据权利1，2，3，4要求所述方法，双氢青蒿素醚化反应以简单的薄层层析监测，双氢青蒿素浓度低于I %对照品点顔色，可视为反应完成。
6.根据权利I，2，3，4，5要求所述方法，将反应液冷却至室温，分别以1/2溶剂体积的自来水、5%碳酸钠溶液和去离子水萃取、中和除杂质，有机相以无水硫酸钠干燥2h，再浓缩至溶剂为双氢青蒿素投入量4倍左右体积，搅拌并深度冷却至_15°C结晶得到粗晶。
7.根据权利1，2，3，4，5，6要求所述方法，粗晶以6倍无水甲醇或者こ醇等加0.01%的盐酸溶解，并在0°C左右冷却结晶 ，得到合格￠-青蒿素醚。
全文摘要
本发明以双氢青蒿素和相应醇为原料合成青蒿素10位醚类衍生物。在干燥的低极性溶剂体系，控温0～10℃滴加反应醇试剂稀释酸催化剂，在温度30～70℃反应，薄层层析检测反应过程。反应结束后分别加入1/2溶剂体积的自来水、5％碳酸钠溶液和去离子水萃取，有机相以无水硫酸钠干燥2h，再浓缩至溶剂为双氢青蒿素投入量4倍左右体积，搅拌并深度冷却至-15℃结晶得到粗晶；粗晶以6倍无水甲醇或者乙醇等加0.01％的盐酸溶解，并在0℃左右冷却结晶，得到合格β-青蒿素醚。该工艺为单反应釜流程、操作方便、环保可控，适合青蒿素10位醚类衍生物大生产应用。
文档编号C07D493/20GK103113385SQ20131002793
公开日2013年5月22日 申请日期2013年1月24日 优先权日2013年1月24日
发明者张梅, 彭学东, 赵金召, 闫勇义 申请人:张家港威胜生物医药有限公司