专利名称：一种法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
盐酸法舒地尔为一种新型的RHO激酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，改善脑组织循环，同时可拮抗炎症因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。该药由日本旭化成株式会社研究生产。由于盐酸法舒地尔基本沿用美国专利US4678783制备工艺，故该药在生产工艺中可能产生高哌嗪二磺酰化物，美国专利US4678783阐述了盐酸法舒地尔的制备方法，美国专利US5942505改进了工艺，采用重结晶方法精制盐酸法舒地尔，中国专利CN101812051A采用保护基保护以减少高哌嗪二磺酰化物的生成，但上述专利均未报道高纯度高哌嗪二磺酰化物的制备方法。对盐酸法舒地尔进行质量研究必须要有合格的高哌嗪二磺酰化物作为对照品。
权利要求
1.一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，包括以下步骤: 第一步:以异喹啉为原料，以磺化试剂为溶剂和反应物，得到的产物投入有机溶剂中析出固体，产物以强极性溶剂为重结晶试剂重结晶，制备异喹啉-5-磺酸，
2.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，其特征是:在第一步反应中，磺化试剂为发烟硫酸。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，其特征是:在第一步反应中，重结晶溶剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，其特征是:在第二步反应中，反应温度为80°C -85°C。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，其特征是:在第二步反应中，所用催化剂为DMF。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，其特征是:在第三步反应中，缚酸剂为三乙胺。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，其特征是:在第三步反应中，异喹啉-5-磺酸与高哌嗪的摩尔比为4:1。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，其特征是:在第三步反应中，反应温度为20-30°C，优选温度为25°C。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法，其特征是:在第四步反应 中，石油醚/乙酸乙酯=2:1。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸法舒地尔杂质高哌嗪二磺酰化物的制备方法。盐酸法舒地尔现有工艺可能产生杂质高哌嗪二磺酰化物，需要对该杂质进行质量研究，本发明以异喹啉为原料，经磺化、酰氯化、缩合三步反应合成了高哌嗪二磺酰化物。
文档编号C07D401/14GK103113352SQ20131007439
公开日2013年5月22日 申请日期2013年3月9日 优先权日2013年3月9日
发明者张朋, 余洪智, 范兴山, 王飞龙 申请人:山东方明药业集团股份有限公司