制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体的制作方法

制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体。换言之，本发明涉及生产NEP抑制剂或其前药的方法，特别是包含作为骨架的γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。详细来讲，本发明的新方法与用于制备上述NEP抑制剂的中间体的合成有关，所述抑制剂也称为式(1)化合物或其盐，在式(1)中，R1和R2彼此独立为氢或氮保护基团，R3为羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。
【专利说明】制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体
[0001]相关申请
[0002]本申请为2009年I月16日提交的、发明名称为“制备5-联苯-4-基-2-甲基戊酸衍生物的方法和中间体”的PCT申请PCT/EP2009/050510的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年8月23日，申请号为200980106172.4。
【技术领域】
[0003]本发明涉及药学领域。更具体而言，本发明涉及生产NEP抑制剂或其前药的新方法，特别是包含作为骨架的Y-氨基-S-联苯基-a-甲基链烷酸或酸酯的NEP抑制剂。
[0004]内源性心钠肽(ANP)，也称为心钠素(ANF)，在哺乳动物中具有利尿、促尿钠排泄和舒张血管作用。天然的ANF肽可以通过代谢失活，特别是通过公认为相当于中性肽链内切酶(NEP，EC3.4.24.11)的降解酶而失活，也与例如脑啡肽的代谢性失活有关。
[0005]在本【技术领域】中，联芳基取代的膦酸衍生物已知可以用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF-降解酶的抑制剂，从而通过抑制其降解为活性更小的代谢物而延长和增强ANF在哺乳动物中的利尿、促尿钠排泄和舒张血管性能。因此，NEP抑制剂特别可以用于治疗对中性肽链内切酶(EC3.4.24.11)的抑制有响应的病症和疾病，特别是心血管病，例如高血压、肾功能不全，包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心衰。
[0006]NEP-抑制剂的制备方法是已知的。US5217996公开了联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物的制备方法，它们用作中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如在哺乳动物中作为ANF-降解酶的抑制剂。US5217996公开了 N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲基)-4_氨基-(2R)-甲基丁酸乙·酯的制备方法。在所述化合物的制备中，将N-叔-丁氧基羰基_(4R)_(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯在钯炭存在下氢化。该方法的主要缺点在于此类氢化步骤选择性不太高，产生了作为非对映异构体的80: 20混合物的N-叔-丁氧基羰基- (4S)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯。另外，该制备N-叔-丁氧基羰基-(4R)-(对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2)-甲基(2) - 丁烯酸乙酯的方法需要D-酪氨酸作为原料，它是非天然氨基酸，不易获得。
[0007]
【权利要求】
1.制备式（7)化合物或其盐的方法：


2.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法:

3.制备式(4)化合物或其盐的方法:

4.制备式(5)化合物或其盐的方法：
5.制备式（4)化合物或其盐的方法：
6.制备式(4)化合物或其盐的方法:
7.制备式(4)化合物或其盐的方法:
8.制备式（6)化合物或其盐的方法：
9.制备式(9)化合物或其盐的方法:
10.权利要求9的方法，其中所述还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，其中所述过渡金属选自元素周期表中的9或10族，例如PcUPt或Ir ;并且任选在碱存在下进行。
11.权利要求10的方法，其中所述催化剂选自: 披钯炭、钯-氧化铝、钯-碳酸钙、钯-氧化钛、钯-硫酸钡、钯-氧化锌、钯-二氧化硅/氧化铝、钼炭、铱-炭和铱-碳酸钙。
12.制备式(5)化合物或其盐的方法:
13.制备式（4)化合物或其盐的方法：
14.制备式（4)化合物或其盐的方法：
15.制备式(16)化合物或其盐的方法:
16.制备式(16)化合物或其盐的方法:

17.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法:
18.制备式(6)化合物或其互变异构体或其盐的方法:
19.制备式(2)化合物或其盐的方法:
20.制备式(I)化合物或其盐的方法:



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21.权利要求20的方法，其中还原反应在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，任选在碱或酸存在下进行。
22.权利要求21的方法，其中所述过渡金属催化剂包括有机金属复合物，该复合物包括选自元素周期表7、8或9族的过渡金属和手性配体。
23.权利要求22的方法，其中所述有机金属复合物选自[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru (cod) (2-甲基丙烯基)2]、[Ru (cod) (OOCCF3)2]' [Rh (nbd) 2BF4]、[Rh (cod) 2]BF4 [ (Cy3P)Ir (pyr)]Cl、[Ir (COD)2]BArF 和[Ir (Cod)2Cl]2 ;优选[Rh (NBD)2]BF4 或[RuCl2 (对甲基异丙基苯)2]。
24.权利要求22或23的方法，其中所述手性配体选自Fenphos配体、Josiphos配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戍烧配体、阻转异构体配体、BoPhoz配体、QUINAPHOS配体或其混合物；所述手性配体特别选自Fenphos配体、Josiphos配体、BDPP配体、Mandyphos配体、Walphos配体、Taniaphos配体、磷杂环戍烧配体、阻转异构体配体及其混合物。
25.权利要求22-24中任一项的方法，其中所述手性配体选自BoPhoz (R) -Cy-MeBoPhoz ;BoPhoz (R)-苯乙基-(S)-BoPhoz ;阻转异构体 SL-A101-1 ;阻转异构体 SL-A109-2 ；SL-A116-2 ;阻转异构体 SL-Al 18_1 ;阻转异构体 SL-A132-2 ；FenphosSL-F131-1 ；Fenphos SL-F132-1 ；Fenphos SL-F133-1 ；Fenphos SL-F134-1 ；FenphosSL-F135-1 ；Fenphos SL-F 355-1 ；Fenphos SL-F356-1 ；Fenphos SL-F365-1 ；JosiphosSL-J005-2 ；SL-J505-1 Josiphos SL-J008-1 Josiphos SL-JO13-1 Josiphos SL-J301-1 ；Josiphos SL-J403-1 ；Josiphos SL-J408-1 ；Josiphos SL-J430-1 ；Josiphos SL-J431-1 ；Josiphos SL-J501-1 ；Josiphos SL-J504-1 ；Josiphos SL-J504-2 ；Josiphos SL-J505-2 ；Josiphos SL-J506-1 ；Mandyphos SL-M002-1 ；Mandyphos SL-M003-1 ；MandyphosSL-M004-1 ；Mandiphos SL-M009-1 ；Mandiphos SL-M010-1 ;磷杂环戊烷 SL-P051-1 ；Taniaphos SL-T001-1 ；Taniaphos SL-TOO1-2 ；Taniaphos SL-T003-1 ；TaniaphosSL-T021-2 ；(S, S)-BDPP ；ffalphos SL-ffOOl-1；ffalphos SL-W005-1 ；ffalphos SL-W008-1 ；Walphos SL-W008-2 ；ffalphos SL-W009-1 ；ffalphos SL-W012-1 ；ffalphos SL-W021-1 ；或Walphos SL-W024-1。
26.权利要求22的方法，其中所述有机金属复合物含有错，其中手性配体选自Fenphos、Walphos、Josiphos 或磷杂环戍烧配体；特别是[Rh (nbd)2]BF4 和 Fenphos、Walphos、Josiphos 或 PhanePhos 配体；例如 Rh(nbd)2]BF4 和 Walphos SL-W005-1、WalphosSL-W008-U Fenphos SL-F356-1、Josiphos SL-J008-1、磷杂环戊烷 SL-P051-1、WalphosSL-W009-U Walphos SL-ffOOl-U Walphos SL-W012-U Walphos SL-W021-1、JosiphosSL-J505-2 或 Josiphos SL-J504-2 ;尤其是 Rh (nbd) JBF4 和 Walphos SL-W008-U JosiphosSL-J008-1、磷杂环戊烷 SL-P051-1、Josiphos SL-J505-2 或 Josiphos SL-J504-2。
27.权利要求22的方法，其中所述有机金属复合物和手性配体选自: -钌有机金属复合物和阻转异构体、Mandyphos或Fenphos配体；特别是[RuI2 (对甲基异丙基苯)]2、[Ru (cod) (2-甲基丙烯基)2]或[Ru (cod) (OOCCF3) 2]和阻转异构体、Mandyphos> BDPP> Josiphos 或 Fenphos 配体；例如[RuI2(对甲基异丙基苯)]2、[Ru(cod) (2-甲基丙烯基)2]或[Ru(cod) (OOCCF3)2]和阻转异构体 SL-AlOl-K MandyphosSL-M010-1、(S，S)-BDPP、Josiphos SL-J505_l、Fenphos SL-F131-1、Fenphos SL-F132-1 或Fenphos SL-F134-1 ;或 -铱有机金属复合物和Fenphos、Walphos或Josiphos配体；特别是[Ir (cod)Cl]2和Fenphos、Walphos 或 Josiphos 配体；例如[Ir (cod)ClJ2 和 Fenphos SL-F356-1、WalphosSL-W024-1 或 Josiphos SL-J504-1。
28.权利要求21的方法，其中所述过渡金属催化剂含有选自元素周期表中7、8或9族的过渡金属例如铑、钌或铱和手性配体。
29.权利要求28的方法，其中所述手性配体为BoPhoz配体、BINAP配体、BINOL配体、憐杂环戍烧配体、PhanePhos配体、P-Phos配体、QuinaPhos配体、ProPhos配体、BDPP配体、DIOP 配体、DIPAMP 配体、DuanPhos 配体、NorPhos 配体、BINAM 配体、CatAsium 配体、SimplePHOX 配体、PHOX 配体、ChiraPhos 配体、Ferrotane 配体、BPE 配体、TangPhos 配体、JafaPhos配体、DuPhos配体、Binaphane配体或其混合物。
30.权利要求28的方法，其中所述过渡金属催化剂含有过渡金属铑和选自下列的手性配体:憐杂环戍烧、P-Phos> PhanePhos> BoPhoz> DIOP、BINAP、CatAsium、TangPhos>JafaPhos> DuPhos> ΒΡΕ、Ferrotane> BINAM> DuanPhos、NorPhos> BDPP、ProPhos>DIPAMP、ChiraPhos 和 Binaphane 配体，例如 SL-P104-2、SL-P102-1、SL-P005-1、(R)-P-Phos> (S)-P-Phos> (S)-PhanePhos、(R)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos>(R)-MeO-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Tol-PhanePhos、(S)-MeBoPhoz、(S, S)-D10P、 (R, R)-DIOP, (S)-BINAP、 (S)-Tol—BINAP、 (R)-CatASium M、 (S)-CatASiumM、(R) -CatASium MN、(S)-CatASium MN、(R)-CatASium D、(R)-CatASium MNN, (S, S,R, R)-TangPhos、 (R)-JafaPhos、 (R)-MeDuPhos, (S, S)-Me-BPE, (S, S)-Ph-BPE, (S,S)-Et-Ferrotane、 (S)-BINAM-P, (R)-BINAM-P, (R, R)-DuanPhos、 (R, R)-NorPhos, (S,S) -NorPhos, (R, R) -BDPP, (S, S) -BDPP, (R) -ProPhos, (R, R) -DIPAMP, (S, S) -ChiraPhos 或(R)-Binaphane。
31.权利要求28或30的方法，其中所述过渡`金属催化剂选自[Rh(COD)(SL-P104-2)]03SCF3、 [Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、 [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、 [Rh(COD)(SL-P102-1)]O3SCF3, [(R) -P-Phos Rh(COD)JBF4, [ (S)-P-Phos Rh(COD)JBF4, [(R) -PhanePhosRh(COD)JBF4, [(S)-PhanePhos Rh(COD)JBF4, [ (R) -Xyl-PhanePhos Rh(COD)JBF4,[(S)-MeBoPhoz Rh (COD)] BF4、[(S, S)-DIOP Rh (COD)] BF4、[(S)-BINAP Rh (COD)] BF4、[(R)-CatASium M Rh (COD)JBF4, [(S)-CatASium M Rh (COD)JBF4, [(R)-CatASium MNRh (COD)]BF4、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4、[(R)-CatASium D Rh (COD)]BF4、[(S, S,R, R) -TangPhos Rh(COD)JBF4, [(R) -JafaPhos Rh (COD)JBF4, [(R) -MeDuPhos Rh (COD)]BF4, [(S, S) -Me-BPE Rh(COD)JBF4, [(S, S) -Ph-BPE Rh(COD)JBF4, [(S, S) -Et-FerrotaneRh(COD)JBF4, [(R)-An-PhanePhos Rh(COD)JBF4, [(R)-CatASium MNN Rh(COD)JBF4,[(S)-Tol-BINAP Rh (COD)]BF4、[(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4、[(R, R) -DuanPhos Rh (⑶D)] BF4、[(R) -Binaphane Rh (⑶D)] BF4、[ (R, R) -NorPhosRh(COD)JBF4, [(S, S) -NorPhos Rh (COD)JBF4, [ (R, R) -BDPP Rh (COD)JBF4, [(S, S) -BDPPRh(COD)]BF4、[(R, R)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4、[ (R, R)-DIPAMPRh (COD)JBF4, [(S, S) -ChiraPhos Rh(COD)JBF4, [(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh (COD)]BF4或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)JBF4；特别是[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4、 [Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、[Rh(COD) (SL-P102-1)] O3SCF3、[(R) -PhanePhos Rh (⑶D)] BF4、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4、[(S, S)-DIOP Rh(COD)]BF4、[(S)-BINAP Rh(COD)]BF4、[(R) -CatASium M Rh(COD)JBF4, [(R) -CatASium MN Rh(COD)JBF4, [(S)-CatASium MNRh (COD)]BF4、[(S, S, R, R)-TangPhos Rh (COD)]BF4、[(S, S)-Me-BPE Rh (COD)]BF4、[(S,S)-Ph-BPE Rh (COD)]BF4, [(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4, [(R) -CatASium MNN Rh (COD)]BF4, [(S) Tol-BINAP Rh(COD)]BF4、[(S) -BINAM-P Rh(COD)]BF4, [(R, R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-Binaphane Rh (COD)]BF4、[(S，S)-NorPhos Rh (COD)]BF4、[(R, R)-BDPP Rh(COD)]BF4、[ (S，S)-BDPP Rh(COD)]BF4、[ (R, R)-DIOP Rh (COD)]BF4、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4、[(R, R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4、[(S，S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4、[(R)-MeO-Xy1-PhanePhosRh (COD) ] BF4 或[(R) -To 1-PhanePhos Rh (COD) ] BF4 ;尤其是[Rh (COD) (SL-P102-1) ] BF4、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4、[(R)PhanePhos Rh (COD)JBF4, [(R)Xyl-PhanePhos Rh (COD)]BF4, [(R)CatASium M Rh(COD)JBF4, [(R)CatASium MN Rh(COD)JBF4, [(S, S, R, R)TangPhosRh(COD)JBF4, [(S, S) Ph-BPE Rh(COD)JBF4, [(R) An-PhanePhos Rh (COD)] BF4、[ (R, R)DuanPhos Rh (COD) ] BF4、[(S，S)NorPhos Rh(COD)]BF4 或[(R)MeO-Xy1-PhanePhos Rh (COD)]BF4。`
32.权利要求28的方法，其中所述过渡金属催化剂含有: _过渡金属钉和选自下列的手性配体:BoPhoz、BINAP、BINOL、PhanePhos、P-Phos和QUINAPHOS 配体；例如(R)-4-F-C6H4-MeBoPhoz、(R)-BINAP、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(R)-p-F-MeBoPhoz、(R)-PhanePhos、(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、(R)-P-Phos、(R)-Tol-BINAP、(R)-Xy 1-PhanePho s、(R)-Xy 1-P-Pho s、(Ra,Sc)INp-QUINAPHOS、(S)-BINAP, (S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(S)-P-Phos、(S)-Xyl-PhanePhos、(S) -Xy1-P-Phos 或(Sa，Rc) INp-QUINAPHOS ;或者 -过渡金属铱和选自下列的手性配体:P-Phos、BoPhoz、SimplePHOX和PHOX配体；例如(S)-P-Phos, (S)-Xy1-P-Phos、 (S)-MeBoPhoz, (R)-MeBoPhoz, (S)-Cy-tBu-SimpIePHOX 或(S)-1Pr-PHOX。
33.权利要求28或32的方法，其中所述过渡金属催化剂选自[(R)-4-F-C6H4-MeBoPhozRu(苯)C1]C1、[(R) -BINAP RuCl (苯)]C1、[ (R) -BINOL-(R) -MeBoPhoz Ru(苯)C1]C1、[(R)-MeBoPhoz RuCl (苯)]C1、[(R)-p-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]C1、[(R)-PhanePhosRuCl2 (dmf) 2]、[(R)-苯乙基-(R) -MeBoPhoz Ru(苯)C1]C1、[(R) -P-Phos RuCl (苯)]Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl (苯)]Cl、[(R)-Xyl-PhanePhos RuCl2(dmf) 2]、[(R) -Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf) 2]、[(Ra, Sc) INp-QUINAPHOS RuCl2 (dmf) 2]、[(S)-BINAPRuCl (苯)]C1、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)C1]C1、[(S)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[ (S) -Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf) 2]、[ (S) -Xy1-P-Phos RuCl2 (dmf) 2]、[(Sa,Rc) INp-QUINAPHOS RuCl2 (dmf) 2]、[ (R) -P-Phos Ru (acac) 2]、[ (R) -Xyl-P-Phos Ru (acac) 2]或[(R)-Xyl-P-Phos RuCl (苯)]C1 ;特别是[(R)U-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)C1]Cl、[(R)-BINAP RuCl (苯)]C1、[(R)-MeBoPhoz RuCl (苯)]C1、[(R)-p-F-MeBoPhozRuCl (苯)]C1、[ (R) -PhanePhos RuCl2 (dmf) 2]、[(R)-苯乙基-(R) -MeBoPhoz Ru (苯)Cl]Cl、[(R)-P-Phos RuCl(苯)]C1、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]C1、[ (R)-Xyl-P-PhosRuCl2 (dmf) 2]、[(S) -BINAP RuCl (苯)]C1、[ (S) -BINOL- (R) -MeBoPhoz Ru(苯)C1]C1、[(S) -P-Phos RuCl (苯)]Cl、[(S) -Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf) 2]、[ (Sa, Rc) INp-QUINAPHOSRuCl2 (dmf) 2]、[ (R) -P-Phos Ru (acac) 2]、[ (R)-Xyl_P-Phos Ru (acac) 2]、[ (R)-Xyl_P-PhosRuCl (苯)]C1、[(S) -P-Phos Ir (COD)] Cl、[(S) -Xy 1-P-Phos Ir (COD)] Cl、[ (S) -MeBoPhozIr(COD)]Cl、 [(R)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、 [(S)-Cy-tBu-simplePHOX Ir(COD)]BArF 或[(S)-1Pr-PHOX Ir (COD)]BarF0
34.制备式(3)化合物或其盐的方法:
35.制备式(3)化合物或其盐的方法:
36.制备式(3)化合物或其盐的方法:
37.制备式(3)化合物或其盐的方法:
38.根据方法1-9中任何一种的方法，将式(7)化合物或其盐转化为式(4)化合物或其盐的方法:
39.将式(7)化合物或其盐转化为式(2)化合物或其盐的方法: 其中式(7)化合物为:

40.权利要求39的方法，其中式(7)化合物根据权利要求1制备。
41.将式(4)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐的方法:
42.权利要求24的方法，其中式(4)化合物根据权利要求38中所定义的方法制备。
43.将式(8)化合物或其盐转化为式(I)化合物或其盐的方法:
44.将式(7)化合物或其盐转化为式(6)化合物或其盐的方法:
45.将式(7)化合物或其盐转化为式(5)化合物或其盐的方法:
46.将式(7)化合物或其盐转化为式(3)化合物或其盐的方法
47.权利要求46的方法，其中式(7)化合物根据权利要求1中所定义的方法制备。
48.式(12)化合物或其盐:
49.权利要求48所述的化合物在合成NEP-抑制剂或其前药中的用途，例如NEP抑制剂或其前药，它包含作为骨架的Y -氨基-S -联苯基-a -甲基链烷酸或酸酯。
50.权利要求49的用途，其中所述NEP-抑制剂为N-(3-羧基_1_氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前药。
51.权利要求49的用途，其中所述NEP-抑制剂前药为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯基甲·基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙基酯或其盐。
【文档编号】C07C269/06GK103483236SQ201310143383
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2009年1月16日 优先权日:2008年1月17日
【发明者】D·胡克, B·里斯, D·考夫曼, M·纳普, E·巴佩特, P·波莱克斯, J·梅德洛克, A·扎诺蒂-杰龙萨 申请人:诺华股份有限公司