一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法
【专利摘要】本发明公开了一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法，将溶于有机溶剂的化合物III与有机金属试剂分别通过物料通道在微反应器单元(L)内混合，并经(L)流向微反应器单元(H)；溶于有机溶剂的化合物II通过物料通道与上述混合液在预设温度为(T2)的微反应器单元(H)中混合，并通过该微反应器单元(H)，待反应完毕后从出口流出，对该流出的反应液进行后处理，即得目标化合物--列净类药物中间体I。本发明利用微反应器合成中间体(I)，可以有效解决此类反应的传热问题，由于微反应器中反应物的混合极其充分，从而缩短的反应时间，提高了反应效率，微反应器几乎没有放大效应，同时具有较高的安全性能，适合工业化生产。
【专利说明】-种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利用微反应器制备列净类药物中间体的方法，具体涉及一种利用 如图1所示的微反应器制备抗II型糖尿病新药一达格列净（Dapagliflozin)、坎格列净 (Canagliflozin)以及（1S)-1，5-脱水-l-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)_ 四氢-3-呋喃基]氧 基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇（Empagliflozin)等列净类药物中间体I的方法。
【背景技术】
[0002] 钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)是最近发现的糖尿病治疗新靶点。SGLT2抑制 剂的运用有利于2-型糖尿病患者的血糖调控，并提供了一种通过排泄过量葡萄糖来改善 糖尿病及其并发症的新机制。目前，全球许多医药公司和研发机构正在不断加大投入，积极 开发SGLT2抑制剂作为治疗2-型糖尿病的新药物。百时美施贵宝和阿兹利康联合开发的 达格列净（Dapagliflozin),强生公司开发的坎格列净（Canagliflozin)以及勃林格英格 翰公司开发的Empagliflozin,这些都是被市场广泛看好的治疗II型糖尿病的新药。它们 的结构式分别如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种微反应器，其特征在于， 包括至少3条物料通道（A、B、C)和2个微反应单元（L)和⑶，以及一个出口（D); 其中，微反应单元（L)和（H)上下叠放在一起，微反应单元（L)位于（H)的正上方；物 料通道（A、B)分别设于微反应单元（L)的同一侧，物料通道（C)设于微反应单元Η的一侧， 且与物料通道（Α、Β)呈相对位置；出口（D)设于微反应单元（Η)的另一侧。
2. 根据权利要求1所述的微反应器，其特征在于，所述微反应单元（L)和（Η)内还分别 设有物料通道，二者通过一垂直物料通道相连通。
3. 根据权利要求1或2所述的微反应器，其特征在于，所述微反应单元（L)内的物料 通道一端与物料通道（Α、Β)相连接，另一端与通往微反应单元（Η)内的垂直物料通道相连 接；所述微反应单元（Η)内的物料通道一端与来自微反应单元（L)的垂直物料通道以及物 料通道（C)相连接，另一端与出口（D)相连接，从而使整个微反应器形成通路。
4. 一种利用微反应器制备列净类药物中间体I的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将溶于有机溶剂的化合物ΠΙ与有机金属试剂分别通过物料通道（Α、Β)流入预设 温度为（Τ1)的微反应器单元（L)内混合，并经（L)流向微反应器单元（Η); (2) 将溶于有机溶剂的化合物II通过物料通道（C)与上述混合液在预设温度为（Τ2) 的微反应单元（Η)内混合，并通过该微反应单元（Η)，待反应完毕后从出口（D)流出，对该流 出的反应液进行后处理，即得目标化合物一列净类药物中间体I ; 反应式如下：
其中G为保护基乙酰基、三甲基硅基，或苄基；G'为氢、乙酰基，或苄基；X为溴或碘；Ar 为苯基、对乙氧基苯基、5-对氟苯基-2-噻吩基，或4- ((S)-四氢呋喃-3-氧基）苯基；R为 氯、甲基或氢；Μ为甲基或氢。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述的化合物III溶液浓度为 0. Olg/mL?2g/mL，化合物III与有机金属试剂的流速分别为0. lmL/min?5. OmL/min。
6. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述的有机金属试剂选自：正丁 基锂、叔丁基锂；以及乙基格式试剂或异丙基格式试剂与氯化锂的混合溶液，二者的摩尔比 为 1 : 0· 9 ?1 : 1. 2。
7. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤（2)所述的化合物II溶液浓度为 0· Olg/mL ?2g/mL，化合物 II 的流速为 0· lmL/min ?5. OmL/min。
8. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的微反应单元（L)的预设温度（T1) 为-90?20°C，所述的微反应单元（H)的预设温度（T2)为-90?20°C。
9. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自：乙醚、苯甲醚、四氢 呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯，或间三甲苯。
10. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，将从出口（D)流出的反应液收集于酸性 水溶液中，或收集于含有甲磺酸的甲醇溶液中，经搅拌、萃取、水洗、盐洗、干燥、浓缩，即得 目标化合物--列净类药物中间体I。
【文档编号】C07H1/00GK104250272SQ201310264507
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年6月27日 优先权日:2013年6月27日
【发明者】郑勤龙 申请人:上海方楠生物科技有限公司