一种4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法
【专利摘要】本发明属于制药化学领域，特别涉及一种4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，主要步骤为：以盐酸乙脒、丙二酸二乙酯为原料在烷氧基钠等碱催化剂作用下环合制备4，6-二羟基-2-甲基嘧啶，在三氯乙酸和乙酸作溶剂下用硝酸对4，6-二羟基-2-甲基嘧啶进行硝化反应制得4，6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶，再通过三氯氧化在傅酸剂三乙胺等有机碱作用下进行氯化反应制备4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。本发明的方法中，以无毒或低毒原料代替剧毒或高毒原料，实现了绿色清洁生产工艺技术，废水量少，催化剂和有机溶剂均可回收使用；流程简短，可操作性强，适于批量生产。
【专利说明】—种4，6- 二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于制药化学领域，特别涉及一种4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法。
【背景技术】
[0002]莫索尼定(moxonidinel)是德国Beiersdorf公司开发第二代中枢性降压药，是一种对咪唑啉Il受体具有高度亲和力的选择性激动剂(1、S.A.Palkhiwala, A.Yu, W.H.Frishmanj Imidazoline receptor agonist drugs for treatment of systemichypertension and congestive heart failure.Heart Dis.2000，2(I):83-92.，2、S.Deftereosj G.Giannopoulosj C.Kossyvakisj et.al.，Effectiveness of Moxonidine toReduce Atrial Fibrillation Burden in Hypertensive Patients, American Journal ofCardiology, 2013，112(5):684-687.)。
[0003]4，6_ 二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶是制备莫索尼定的关键中间体。目前有一些报道4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，一些制备方法中使用高毒的三氟乙酸或高腐蚀性的硫酸进行硝化反应(1、J.Baddiley, A.Topham, 5-Nitro_4, 6_diamino-2-methylpyrimidine and a modified procedure for the preparation ofchloropyrimidines, Journal of the Chemical Society, 1944，678-9.2、Μ.H.Norman, N.Chen,Z.D.Chen,et.al.，Structure-Activity Relationships of a Series ofPyrrolo [3,2-d]pyrimidine Derivatives and Related Compounds as NeuropeptideY5Receptor Antagonists, Journal of Medicinal Chemistry,2000, 43(22):4288-4312.)等，有此在氯化反应中使用剧毒大量N，N-二甲基苯胺作傅酸剂，将产生大量的含N，N-二甲基苯胺废水，在大量制备过程中釆用清洁工业生产技术非常重要。
[0004]莫索尼定(moxonidinel)和4，6-二氯-2-甲基_5_硝基啼卩定结构式如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于:所述方法的具体步骤为， (1)向4，6_二羟基-2-甲基啶胺中加入三氯乙酸、乙酸混合酸，冷却至5°C以下，滴加发烟硝酸，反应温度控制在15-20°C，反应5-8小时，反应结束后，反应液倒入冰水，静置，过滤，干燥，得4，6- 二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶； (2)向步骤(1)制得的4，6_二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶中加入三氯氧磷，在搅拌下滴加傅酸剂，温度控制在25-75°C，滴加完毕后，加热回流反应4-6小时，在真空下蒸馏除去过量的磷酰氯，将残余物倒入冰水中，萃取，洗涤，干燥，除溶剂，重结晶，得4，6- 二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶 。
2.如权利要求1所述的4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(I)中所述的三氯乙酸、乙酸的物质的量比为1:24— 1:30。
3.如权利要求1所述的4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(2)中所述的傅酸剂选自三乙胺或三异丙基胺。
【文档编号】C07D239/30GK103483268SQ201310425233
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月17日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】徐德锋 申请人:常州大学