手性β-取代-α,β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法；在氮气气氛下，在溶剂和钯的手性催化剂存在的条件下，β-取代-α，β-不饱和碳酸酯类化合物(I)发生不对称烯丙基取代反应，生成手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物(II)。本发明的制备方法条件温和、操作简便且能实现良好的反应收率以及对映选择性，具有较好的应用前景。
【专利说明】手性β-取代-α , β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化学制药领域的不对称烯丙基取代方法，具体是一种通过Pd催 化的不对称烯丙基氨基化合成手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] β -取代-α，β -不饱和氨基醇类化合物是一种在天然产物、活性分子和一些药 物中存在的有用骨架，还是一些非天然化合物和药物合成中有效的手性中间体。例如，制备 抑制c-Jun的磷酸化的JNK3阻抑剂、非天然产物（-)-3-epi-deoxoprosopinine及类似化 合物的中间体等，所以，这是一类用途非常广泛的基本结构。
[0003] 在过去的二十多年里，几种合成β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的方法 已经被开发出来了。然而，一些方法只能合成消旋的产物，如果要得到光学纯的氨基醇必须 通过手性拆分，那将会变得非常繁琐。还有一些方法需要从手性脯氨酸经过七到八步来形 成此类化合物（J. Org. Chem.，1991，56, 4196-4204 !Tetrahedron，1996, 52, 11673-11694)。
[0004] 综上所述，手性β -取代-α，β -不饱和氨基醇类化合物作为用途广泛的一类手 性物质，到目前为止，还没有通过不对称催化反应简单高效一步构建此类化合物的方法。
【发明内容】
[0005] 本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种手性β -取代-α，β -不饱和氨 基醇类化合物的制备方法。该制备方法首次通过Pd催化的不对称烯丙基氨基化的方法高 效地一步制备手性取代_α，β-不饱和氨基醇类化合物。具有操作简单、高产率及好 的对映选择性等优点。
[0006] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
[0007] 本发明涉及一种手性取代-α，不饱和氨基醇类化合物的制备方法，在 溶剂中，氮气氛围下，通过钯的手性催化剂的催化作用，使通式（I)表示的β_取代_α， β-不饱和碳酸酯类化合物发生不对称烯丙基取代反应，从而生成通式（II)表示的手性 β-取代-α , β-不饱和氨基醇类化合物。
[0008]
【权利要求】
1. 一种手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法，其特征在于，在氮气 气氛下，在溶剂和钯的手性催化剂存在的条件下，β-取代-α，β-不饱和碳酸酯类化合物 (I)发生不对称烯丙基取代反应，生成手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物（II);
结构式（I)、（II)中，R选自Η、卤代芳烃基、杂芳烃基、芳烃基、Cl?8的直链烷基、Cl?8的支链烷基、C3?8的环烷基、Cl?8的直链不饱和烃基、Cl?8的支链不饱和烃 基、Cl?4的烷氧基取代的芳烃基、Cl?4的烷基取代的芳烃基、Cl?4的卤代烃基取代 的芳烃基中的-种； NR1R2选自Et2NH、BocNH2、i-Pr2NH、吡咯烷、BnNH2、邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺钾、 琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺钾除去H或K基团中的一种。
2. 根据权利要求1所述的手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法， 其特征在于，所述钯的手性催化剂是由含不同阴离子的钯盐和手性配体络合而成的络合 物。
3. 根据权利要求2所述的手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法， 其特征在于，所述含不同阴离子的钯盐是选自烯丙基氯化钯、氯化钯、醋酸钯、四三苯基磷 钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、三（二亚苄基丙酮）二钯氯仿加合物、氟化钯、溴化钯、碘化 钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯、乙酸钯以及四乙腈四氟硼酸钯中的任意一种。
4. 根据权利要求2或3所述的手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的制备 方法，其特征在于，所述手性配体选自化合物Ll?L14中的任意一种；所述化合物Ll?L14 的结构式如下：
其中，Ar是选自苯基、4-甲氧基苯基、4-二氣甲基苯基、3, 5- _叔丁基-4-甲氧基苯基 中的任意一种；X1为氯、溴、碘、三氟甲磺酸基、对甲苯磺酸基、乙腈基中的任意一种；R3、R4 为甲基、异丙基或叔丁基，R3、R4可相同也可不相同。
5. 根据权利要求1所述的手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法， 其特征在于，所述溶剂为可溶解所述β-取代-α，β-不饱和碳酸酯类化合物的非极性溶 齐U、极性溶剂或质子性溶剂。
6. 根据权利要求5所述的手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法， 其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4_二氧六环、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙二醇二甲醚、二甲亚砜、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二乙基 甲酰胺、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、乙酸乙酯中的一种或几种的混合。
7. 根据权利要求1所述的手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法， 其特征在于，结构式（I)、（Π)中，R选自氢原子、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯 基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-正丙基苯基、2-异丙基苯基、3-正丙基苯基、 3 _异丙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、2-正丁基苯基、2 -仲丁基苯基、2-叔丁基苯 基、3-正丁基苯基、3-仲丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-正丁基苯基4-仲丁基苯基、4-叔丁 基苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己 基、异己基、环己基、正庚基、异庚基、环庚基、正辛基、异辛基、环辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯 基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔 基、2 -甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3 -乙氧基苯基、4-乙氧 基苯基、2-正丙氧基苯基、3-正丙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧 基苯基、4 -异丙氧基苯基、2-正丁氧基苯基、3-正丁氧基苯基、4-正丁氧基苯基、2 -异丁氧 基苯基、3_异丁氧基苯基、4_异丁氧基苯基、2_叔丁氧基苯基、3_叔丁氧基苯基、4_叔丁氧 基苯基、2-仲丁氧基苯基、3 -仲丁氧基苯基、4-仲丁氧基苯基、2-氣苯基、3-氣苯基、4 -氣 苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯 基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯甲基苯基、3-氯甲基苯基、4-氯甲基苯基、2-氯 乙基苯基、3-氣乙基苯基、4 -氣乙基苯基、2-咲喃基、3-咲喃基、3-甲基咲喃基、4 -甲 基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡碇基、 3-吡碇基、4-吡碇基、2-四氢吡咯基、2-四氢噻吩基、2-四氢呋喃基、2-六氢吡啶基、1-萘 基、2-萘基、3-吲哚基、2-吲哚基中的任意一种。
8. 根据权利要求1所述的手性β-取代-α，β-不饱和氨基醇类化合物的制备方法， 其特征在于，所述不对称烯丙基取代反应的反应温度为_78°C?70°C，反应时间为0. 5?96 小时。
【文档编号】C07C269/06GK104447495SQ201310425153
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月17日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】张万斌, 刘德龙, 权茂 申请人:上海交通大学