喷雾干燥法制备尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种喷雾干燥法制备尼卡巴嗪中间体2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的工艺。该方法包括：以2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的盐酸盐或硫酸盐为原料，在水中溶解后，用氢氧化钠调节pH，得澄清料液；将该料液喷雾干燥，得到产品2-羟基-4,6-二甲基嘧啶。本发明方法解决了现有技术生产过程中2-羟基-4,6-二甲基嘧啶的二水合物烘干难的问题，显著提高了工业生产效率，制得的产品具有含量高、收率高、颜色好等优点。
【专利说明】喷雾干燥法制备尼卡巴嗪中间体2-羟基-4, 6- 二甲基嘧啶的工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种兽用原料药尼卡巴嗪中间体2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法。
【背景技术】
[0002]2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶简称HDP，具有一定的抗球虫作用，其与4，4_ 二硝基二苯脲复合可制备药物尼卡巴嗪(Nicarbazin)。尼卡巴嗪(Nicarbazin)又名球虫净,具有广谱抗球虫活性，几乎对所有鸡艾美耳球虫具有高、中等活性，预防效果好，耐药性发展极慢。尼卡巴嗪自1955年发现以来，一直被广泛应用，由于它具有高效、广谱的特点，至今仍然是最有效的抗球虫药之一。
[0003]CN101279949A (200810061828.2)涉及一种以硫酸作为催化剂的 2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶的制备。方法包括:(I)将尿素投入溶剂乙醇中，加热溶解；(2)按照与尿素摩尔比I: 1.05至1: 1.10加入2，4-戊二酮；(3)加热到40-50摄氏度；(4)按照与尿素摩尔比I: 0.7至1: 0.8滴加硫酸，反应I至3小时；(5)冷却后，离心分离出2-羟基-4，6-二甲基嘧啶硫酸盐；(6)碱中和后，冷却结晶得到2-羟基-4，6-二甲基嘧啶(HDP.2H20)。CN1042351A (88107419.5)涉及一种2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法，以尿素和乙酰丙酮为原料，氯化氢的无水醇溶液为催化剂，碱金属氢氧化物为中和剂。是以尿素和乙酰丙酮为原料，在含有氯化氢的低级醇中反应得到标题化合物的盐酸盐(HDP.HCl)，再经碱金属氢氧化物中和得到HDP.2氏0。
[0004]现有技术的制备方法得到的2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶产品均为HDP.2H20水合物，需要后续真空烘干才 能得到HDP，而此方法主要存在的技术问题在于HDP.2氏0较难烘干，烘干时间较长；若真空度不高或温度较高的情况下HDP.2H20容易分解，变色，从而影响了工业生产效率与产品质量。
【发明内容】
[0005]针对上述现有技术的问题，本发明提供一种兽用原料药尼卡巴嗪中间体2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶的制备方法。
[0006]术语解释:
[0007]HDP,是2-羟基-4，6_ 二甲基嘧啶的简写；
[0008]HDP.2H20,是2_羟基_4，6_ 二甲基嘧啶二水合物的简写。
[0009]本发明的技术方案如下:
[0010]一种尼卡巴嗪中间体2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶的制备方法，包括如下步骤:
[0011](I)将2-羟基-4，6-二甲基嘧啶(HDP)的盐酸盐或硫酸盐加入水中，2_羟基-4，6- 二甲基嘧啶(HDP)盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1~10 ;然后用氢氧化钠溶液调节PH至5.0-6.0，得澄清的2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶料液；[0012](2)将2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶料液进行喷雾干燥，所述喷雾干燥的条件为进风温度150-180°C，雾化频率8000-10000rpm，出风温度为60_85°C，进料控制蠕动泵的流速为45-60rpm ;得2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶(HDP)白色粉末。
[0013]优选的，步骤(1)中所述的氢氧化钠溶液浓度为30wt%。
[0014]优选的，步骤(1)中将10kg2_羟基-4，6-二甲基嘧啶的盐酸盐或硫酸盐加入5~50kg水中，用30wt%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶料液。[0015]进一步优选的，步骤(1)中，2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶(HDP)盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1~2。
[0016]根据本发明，所述喷雾干燥是在喷雾干燥器中进行，喷雾干燥器为常规设备。
[0017]优选的，步骤(2)中，设置进风温度150-180°C，雾化频率8000-10000rpm，先将蠕动泵的加料口插入纯化水中，控制蠕动泵的流速为45-60rpm，当出风温度稳定在60_85°C时，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在60-85°C。该步骤的工艺精确控制十分关键，蠕动泵的流速的调节与温度密切相关，出风温度不宜过高或过低，温度过高会对产品颜色含量造成影响，温度过低会导致产品中含水量过大，影响产品含量与稳定性。
[0018]本发明的方法中料水比也十分重要，2-羟基-4，6-二甲基嘧啶(HDP)盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1~10，加水量低了会引起料液不能完全澄清，影响产品质量，喷雾过程中堵塞雾化盘；加水量过高虽然对产品质量无影响，但是会造成喷雾过程中总蒸发量变大，需要喷雾干燥器提供的能量高，进而增大能耗，降低喷雾效率。
[0019]喷雾干燥法的原理是料液于干燥室中经雾化后，再与热空气的接触中，水分迅速汽化，即得到干燥产品。喷雾干燥法干燥速度快、生产效率高、收率高。但是，对于2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶的制备来说存在着技术难点:由于2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶二水合物(HDP.2Η20)很难烘干，且HDP.2Η20在真空度不高或烘干温度较高的情况下容易分解变色，从而影响工业生产效率与产品质量。
[0020]本发明优良效果:
[0021]本发明利用喷雾干燥法制备2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶，产品含量可达97%以上；且所得的产品收率明显提高，收率可达95%以上，生产效率明显提高。本制备方法解决了现有技术生产过程中HDP.2Η20烘干难的问题，制得的产品具有含量高、收率高、颜色好(粉子颜色为纯白色)等优点。生产所得到的2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶不含结晶水，无需真空烘干，可直接用于尼卡巴嗪球虫净的生产。所制备的2-羟基-4，6-二甲基嘧啶质量符合制备抗球虫药尼卡巴嗪的要求，易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0022]下面结合实施例对本发明做进一步说明。实施例中产品含量采用分光光度法测定。水分采用水分测定仪测定。氢氧化钠的浓度为质量百分比。所用喷雾干燥器为市售常规设备。实施例1
[0023]( DlOkg HDP硫酸盐加入5kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。[0024](2)将澄清的HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度150°C，雾化频率8000rpm,螺动泵45rpm,进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器,开启引风机，开始加热，待进风温度达到150°C，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-80°C，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的速度使出风温度稳定在75-80°C，此时蠕动泵的流速为50rpm，喷雾干燥，将喷雾干燥得到的产品直接装桶即可。得白色 HDP 粉末 6.98kg。熔点 201.3°C -201.9°C，水分 0.13%，干含量 99.2%,收率 96.6%。
[0025]实施例2
[0026](I)将IOkg HDP硫酸盐加入IOkg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0027](2)将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度180°C，雾化频率lOOOOrpm，蠕动泵50rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到180 0C，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-800C之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的速度使出风温度稳定在75-80°C之间，此时蠕动泵的流速为55rpm，将喷雾干燥得的产品装桶。得白色HDP粉末7.0lkg0 熔点 201.8-202.3°C，水分 0.20%,干含量 98.5%,收率 96.3%。
[0028]实施例3
[0029](I)将IOkg HDP硫酸盐加入50kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0030](2)将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度180°C，雾化频率lOOOOrpm，蠕动泵55rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到180 0C，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在70-75 0C之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入 喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的速度使出风温度稳定在70-75°C之间，此时蠕动泵的流速为60rpm，将喷雾干燥得的产品装桶。得白色HDP粉末7.21kg。熔点 201.1-202.(TC，水分 0.35%,干含量 97.3%,收率 97.8%。
[0031]实施例4
[0032](I)将10kg HDP盐酸盐加入5kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0033](2)将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度150°C，雾化频率8000rpm，蠕动泵45rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到150°C，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-800C之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的速度使出风温度稳定在75-80°C之间，此时蠕动泵的速度为50rpm，将喷雾干燥得的产品装桶即可。得白色HDP粉末7.5kg。熔点 201.0-202.1°C，水分 0.18%,干含量 99.4%,收率 96.8%。
[0034]实施例5
[0035]( DlOkgHDP盐酸盐加入IOkg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0036](2)将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度180°C，雾化频率lOOOOrpm，蠕动泵50rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到180 0C，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-800C之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在75-80°C之间，此时蠕动泵的速度为55rpm，将喷雾干燥得的产品装桶。得白色HDP粉末7.5kg,熔点 201.50C -202.(TC，水分 0.26%,干含量 98.2%,收率 95.4%。
[0037]实施例6
[0038]( DlOkgHDP盐酸盐加入50kg水，用30%的氢氧化钠调节pH至5.0-6.0，得到澄清的HDP料液。
[0039](2)将HDP料液加入喷雾干燥器料斗中，设置进风温度180°C，雾化频率lOOOOrpm，蠕动泵55rpm，进料口插入纯化水槽中。开启喷雾干燥器，开启引风机，开始加热，待进风温度达到180 0C，控制蠕动泵的流速使出风温度相对稳定在75-800C之间，待出风温度稳定后，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在70-75°C之间，此时蠕动泵的速度为60rpm，将喷雾干燥得的产品装桶。得白色HDP粉末
7.7kg,熔点 201.(TC -202.3°C，水分 0.35%,干含量 97.2%,收率 96.9%。
[0040]对比试验:
[0041]对比例1、如实施例1所述,所不同的是:10kgHDP硫酸盐加入4kg水，用30%的氢氧化钠调节PH至5.0-6.0，得到略带乳白色的料液，加入喷雾干燥器后容易堵塞喷雾干燥器的雾化盘，得到HDP白色粉末6.52kg,熔点201.5°C -202.5°C，水分0.10%，干含量99.0%，收率 90.02%。
[0042]对比例2、如实施例2所述，所不同的是:设置进风温度180°C，蠕动泵的速度不变，出风温度稳定在90-95°C。得淡红色粉末5.89kg，成品5.5kg。熔点201.3°C -204.1°C，水分 0.08%,干含量 97.2%,收率 79.85%。
`[0043]对比例3、如实施例4所述，所不同的是:当蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料斗中时，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在95-100°C，此时蠕动泵的速度40rpm。得红色粉末6.45kg。熔点201.5-205.1。。，水分0.03%,干含量92.5%，收率77.28%。所得结果列表I如下:
[0044]表1
[0045]
I产品含量I产品颜色~I产品收率
对比例I 99.0%类白色粉末 90.02%
对比例2 97.2%淡红色粉末 79.85%
对比例3 92.5%红色粉末 77.28%
[0046]对比可知，在超出本发明的工艺条件下得到的产品含量、颜色、产率或其综合指标都明显低于本发明的优选方案。
【权利要求】
1.一种尼卡巴嗪中间体2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶的制备方法，包括步骤如下: (1)将2-羟基-4，6-二甲基嘧啶(HDP)的盐酸盐或硫酸盐加入水中，2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶(HDP)盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1~10，用氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.0，此时溶液澄清； (2)将2-羟基-4，6-二甲基嘧啶料液进行喷雾干燥，所述喷雾干燥的条件为进风温度150-180°C，雾化频率8000-10000rpm，出风温度为60-85°C，进料控制蠕动泵的流速为45-60rpm ;得2-羟基-4，6- 二甲基嘧啶白色粉末。
2.如权利要求1所述的尼卡巴嗪中间体2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2-羟基-4，6-二甲基嘧啶盐酸盐或硫酸盐与水的质量比为2:1~2。
3.如权利要求1所述的尼卡巴嗪中间体2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液浓度为30wt%。
4.如权利要求1所述的尼卡巴嗪中间体2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，设置进风温度150-180°C，雾化频率8000-10000rpm，先将蠕动泵的加料口插入纯化水中，控制蠕动泵的流速为45-60rpm，当出风温度稳定在60-85°C时，将蠕动泵的加料口插入喷雾干燥器的料 斗中，微调蠕动泵的流速使出风温度稳定在60-85°C。
【文档编号】C07D239/36GK103497161SQ201310494666
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月18日 优先权日:2013年10月18日
【发明者】宁述群, 刘全才, 孔梅, 吴连勇 申请人:齐鲁动物保健品有限公司, 齐鲁晟华制药有限公司