Ca-4碳酸酯类衍生物、其制备方法、药物组合物与医药用途
【专利摘要】本发明涉及CA-4碳酸酯类衍生物、其制备方法、药物组合物与医药用途。所述CA-4碳酸酯类衍生物是具有通式6的化合物，是CA-4分子中的酚羟基被氯甲酸酯酯化后而制得的一类侧链含有烷基酯基的CA-4酯类衍生物。本发明还提供该CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法和药物组合物。所述CA-4碳酸酯类衍生物用于制备抗肿瘤药物，特别是在抗人乳腺癌或白血病药物中的应用。
【专利说明】CA-4碳酸酯类衍生物、其制备方法、药物组合物与医药用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种CA-4碳酸酯类衍生物及其制备方法和用途，属于碳酸酯类化合物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]Combretastatins A_4 (CA-4)是从南非灌木矮生柳树(Combretum caff rum)树皮中分离得到的天然抗有丝分裂的苗类化合物，其中Combretastatin-4(CA-4)是这类化合物中抗肿瘤活性最好毒性最小的化合物之一，最早于1982年由Pettit等人分离、鉴定。CA-4能够识别肿瘤组织和正常组织内皮细胞的差异，选择性抑制肿瘤细胞微管蛋白的聚合，抑制肿瘤血管增生，从而作为一种强效的微管聚合抑制剂发挥抗肿瘤作用。由于CA-4的水溶性极差，限制了其临床应用。然而CA-4的磷酸酯前药(CA-4P)目前已进入III期临床研究。
[0003]
【权利要求】
1.CA-4碳酸酯类衍生物，是具有通式6的化合物，
2.如权利要求1所述的CA-4碳酸酯类衍生物，其特征在于，R为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH (CH3) CH3 > -CH2CH2CH2CH3 > -CH2CH (CH3) CH3 > -CH2CH2CH2CH2CH3 > -CH2 (CH2) 10CH3、-CH2 (CH2) 14CH3 > -Ar 或-CH2Ar。
3.权利要求1或2所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法， 使下式CA-4化合物:
4.如权利要求3所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于所述式5化合物选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸正戊酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸正十二烷基酯或氯甲酸正十六烷基酯。
5.如权利要求3所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于所述溶剂是二氯甲烷或三氯甲烷。
6. 如权利要求3所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于步骤如下: (1)CA-4化合物用无水二氯甲烷溶解，CA-4化合物与二氯甲烷比例为1:1.5~20，单位mmol/mL，置于(TC酒精浴中，搅拌冷却至(TC ； (2)按CA-4化合物与吡啶比例为1:1.5~2，单位11111101/1^，加入无水吡啶，搅拌5分钟；按CA-4化合物与式5化合物摩尔比为1:2~6，滴加式5化合物，通入氮气保护，在(TC搅拌15~30分钟，使反应物充分混合均匀，然后， (3)于10~30°C温度下继续搅拌反应12~48小时，得产物； (4)产物纯化:将上述产物通过柱层析色谱分离得到油状固体。
7.如权利要求3或5所述的CA-4碳酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于反应温度为20~25°C，CA-4化合物与式5化合物的用量摩尔比为1:3~4，反应时间为24~36小时。
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1或2任一种式6化合物和药学上可接受的载体或药用辅料。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中该药物组合物制成片剂、胶囊剂、滴丸、栓剂或软膏剂的剂型之一。
10.权利要求1或2所述CA-4碳酸酯类衍生物的医药用途，其中式6化合物在制备抗肿瘤药物中的应用；进一步优选在制备抗人乳腺癌或白血病药物中的应用。
【文档编号】C07C69/96GK103524349SQ201310494676
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年10月19日 优先权日:2013年10月19日
【发明者】孙隆儒, 马铭怿, 季梅 申请人:山东大学