7-氧代-噻唑并吡啶碳酸衍生物和它们在治疗、改善或预防病毒疾病中的用途
【专利摘要】本发明涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的通式(A)的化合物：其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式。此外，还公开了特定的组合疗法。
【专利说明】7-氧代-噻唑并吡啶碳酸衍生物和它们在治疗、改善或预 防病毒疾病中的用途 发明领域
[0001] 本发明涉及可用于治疗、改善或预防病毒疾病的通式（A)的化合物，其任选是药 学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物（codrug)、共晶（cocrystal)、前药、互变 异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式。
[0002]
【权利要求】
1. 通式（A)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、共 晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式，
其中 Rh"是-H、- Hal、-(任选被取代的C1 _6烧基）、-(任选被取代的C3_7环烧基）、-(任 选被取代的芳基）、-C1^烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）、-C 1^烷基-(任选被取 代的芳基）或-X1-R1; X1 是 0、C(O)、C (0)0、OC (O) ;S、SO、S02、NR4、N(R5)C (O)'C(O)NR5 ; X2 是 0、S、NR4 ; X3是0或S ; X4是0或S ; R1是-H、-(任选被取代的6烧基）、-(任选被取代的C3 _7环烧基）、（任选被取 代的芳基）、-C1^烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）、-C 1^烷基-(任选被取代的芳 基）； R2是含有5 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的并且含有至 少一个环的烃基，其中所述烃基可以是任选被取代的； R3是-H、-(任选被取代的Cp6烧基）、-(任选被取代的C3_ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）或_ CV4烷基-(任选被取代的芳基），如果X2是NR4,则R3也可以是-OH ; R4是-H、-(任选被取代的C1 _ 6烧基）、-(任选被取代的C3 _ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基），或者如果X1是NR4,则R4和R1可以结合在一起形成5 - 7元环，其可以任选含有0、 S或还有N，或者如果X2是NR4,则R4和R3可以结合在一起形成5 - 7元环，其可以任选含有 0、S或还有N ;且 R5是-H、-(任选被取代的Cp6烧基）、-(任选被取代的C3_ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基）；且 R6是-H或-CV6烷基； 其中所述的烷基的任选的取代基选自卤素、- CN、-NR6R6、- OH和- O-C^6烷基； 其中所述的环烷基、芳基或烃基的任选的取代基选自-C^6烷基、卤素、-CF3、-CN、- X1 -R5和-Cp4烷基-芳基。
2. 药物组合物，其包含通式（A)的化合物，所述通式（A)的化合物任选是药学上可接受 的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映 体或者其混合物的形式， 其中
Rh"是-H、- Hal、-(任选被取代的C1 _6烧基）、-(任选被取代的C3_7环烧基）、-(任 选被取代的芳基）、-C1^烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）、-C 1^烷基-(任选被取 代的芳基）或-X1-R1; X1 是 0、C(O)、C (0)0、OC (O) ;S、SO、S02、NR4、N(R5)C (O)'C(O)NR5 ; X2 是 0、S、NR4 ; X3是0或S ; X4是0或S ; R1是-H、-(任选被取代的6烧基）、-(任选被取代的C3 _7环烧基）、（任选被取 代的芳基）、-C1^烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）、-C 1^烷基-(任选被取代的芳 基）； R2是含有5 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的并且含有至 少一个环的烃基，其中所述烃基可以是任选被取代的； R3是-H、-(任选被取代的C1 _6烧基）、-(任选被取代的C3_7环烧基）、-(任选 被取代的芳基）或- C^4烷基-(任选被取代的芳基），或者如果X2是NR4,则R 3也可以 是-OH ; R4是-H、-(任选被取代的C1 _ 6烧基）、-(任选被取代的C3 _ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基），或者如果X1是NR4,则R4和R1可以结合在一起形成5 - 7元环，其可以任选含有0、 S或还有N，或者如果X2是NR4,则R4和R3可以结合在一起形成5 - 7元环，其可以任选含有 0、S或还有N ;且 R5是-H、-(任选被取代的Cp6烧基）、-(任选被取代的C3_ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基）；且 R6是-H或-CV6烷基； 其中所述的烷基的任选的取代基选自卤素、- CN、-NR6R6、- OH和- O-C^6烷基； 其中所述的环烷基、芳基或烃基的任选的取代基选自-C^6烷基、卤素、-CF3、-CN、- X1-R5和-Cp4烷基-芳基； 并且任选包含药学上可接受的赋形剂。
3.通式（A)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、共 晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式，
其中 Rh"是-H、- Hal、-(任选被取代的C1 _6烧基）、-(任选被取代的C3_7环烧基）、-(任 选被取代的芳基）、-C1^烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）、-C 1^烷基-(任选被取 代的芳基）或-X1-R1; X1 是 0、C(O)、C (0)0、OC (O) ;S、SO、S02、NR4、N(R5)C (O)'C(O)NR5 ; X2 是 0、S、NR4 ; X3是0或S ; X4是0或S ; R1是-H、-(任选被取代的Cp6烧基）、-(任选被取代的C 3_7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）、-C1^烷基-(任选被取代的 芳基）； R2是含有5 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的并且含有至 少一个环的烃基，其中所述烃基可以是任选被取代的； R3是-H、-(任选被取代的C1 _6烧基）、-(任选被取代的C3_7环烧基）、-(任选 被取代的芳基）或- C^4烷基-(任选被取代的芳基），或者如果X2是NR4,则R 3也可以 是-OH ; R4是-H、-(任选被取代的C1 _ 6烧基）、-(任选被取代的C3 _ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基），或者如果X1是NR4,则R4和R1可以结合在一起形成5 - 7元环，其可以任选含有0、 S或还有N，或者如果X2是NR4,则R4和R3可以结合在一起形成5 - 7元环，其可以任选含有 0、S或还有N ;且 R5是-H、-(任选被取代的Cp6烧基）、-(任选被取代的C3_ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基）；且 R6是-H或-CV6烷基； 其中所述的烷基的任选的取代基选自卤素、- CN、-NR6R6、- OH和- O-C^6烷基； 其中所述的环烷基、芳基或烃基的任选的取代基选自-C^6烷基、卤素、-CF3、-CN、- X1-R5和-Cp4烷基-芳基； 其中所述化合物用于治疗、改善或预防病毒疾病。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述的病毒疾病是由疱疹病毒科、逆转录病毒 科、丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒 科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黄热病病毒科引起的。
5. 根据权利要求4的化合物，其中所述的病毒疾病是流感。
6. 治疗、改善或预防病毒疾病的方法，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的权 利要求3中所定义的通式（A)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、 共用药物、共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述的病毒疾病是由疱疹病毒科、逆转录病毒科、 丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、 微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黄热病病毒科引起的。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述的病毒疾病是流感。
9. 根据权利要求1、3、4或5所述的化合物、根据权利要求2所述的药物组合物或根据 权利要求6、7或8所述的方法，其中X1是NR4。
10. 根据权利要求1、3、4或5所述的化合物、根据权利要求2所述的药物组合物或根据 权利要求6、7或8所述的方法，其中X1是NR4,且其中R1和R 4结合在一起形成5 - 7元环， 其可以任选含有〇、S或还有N。
11. 根据权利要求1、3、4或5所述的化合物、根据权利要求2所述的药物组合物或根据 权利要求6、7或8所述的方法，其中X1是NR4,且其中R1是-SO 2 - R4。
12. 根据权利要求1、3、4或5所述的化合物、根据权利要求2所述的药物组合物或根据 权利要求6、7或8所述的方法，其中R2是含有5 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个杂原 子的并且含有至少两个环的烃基，其中所述烃基可以是任选被取代的。
13. 根据权利要求1、3、4或5所述的化合物、根据权利要求2所述的药物组合物或根据 权利要求6、7或8所述的方法，其中R2选自
其中 父不存在、是012、順、(：(0)順、5或0; Y是CH2 ;或者 X和Y可以结合在一起形成稠合的3 - 8元碳环或杂环，其可以是饱和的或不饱和的； 且 R独立地选自H、- Cu烷基、卤素、- CN、- OH和- O-C1-J5烷基。
14. 根据权利要求1、3、4或5所述的化合物、根据权利要求2所述的药物组合物或根据 权利要求6、7或8所述的方法，其中R3是-H、-C^6烷基或Bz。
15. 根据权利要求3所述的化合物或根据权利要求6所述的方法，其中与权利要求3的 化合物同时或相继施用另外的抗病毒药。
16. 药物组合物，其包含 (i) 权利要求3中所定义的通式（A)的化合物；和 (ii) 通式（C)的化合物，其任选是药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、共用药物、 共晶、前药、互变异构体、外消旋物、对映体或非对映体或者其混合物的形式，
其中 V是N或CR6 ; X1 是 0、S 或 NR8 ; X2 是 NR5、N (R5) C (0)、C (0) NR5、0、C (0)、C (0) 0、OC (0) ;S、SO、S02、SO2N (R5)或 N (R5) SO2 ; 是-H、- Hal、-(任选被取代的C1 _6烷基）、-(任选被取代的含有3 - 20个碳原 子并且任选含有1 _ 4个选自0、N和S的杂原子的单环或多环基团）、-C1 _4烷基-(任选 被取代的含有3 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的单环或多环 基团）或-X2 - R1 ; R1是-H、-(任选被取代的C^6烷基）、-(任选被取代的含有3 - 20个碳原子并且 任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的单环或多环基团）、-C1 _4烷基-(任选被取代 的含有3 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂原子的单环或多环基团）； R2是-H、-(任选被取代的C1 _ 6烧基）、-(任选被取代的C3 _ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基），或者如果X1是NR'，则R2也可以是-OH ; R3 是-H、- R7 或-X2 - R7 ; R4是-H、-(任选被取代的C1 _ 6烧基）、-(任选被取代的C3 _ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基）； R5是-H、-(任选被取代的Cp6烧基）、-(任选被取代的C3_ 7环烧基）、-(任选被 取代的芳基）、-C1 _4烷基-(任选被取代的C3_7环烷基）或-Cp4烷基-(任选被取代 的芳基）； R6是H、-Cp6烷基、-芳基、卤素或CN; R7是_ (任选被取代的含有5 - 20个碳原子并且任选含有1 - 4个选自0、N和S的杂 原子的并且含有至少一个环的烃基）； R8是-H或-CV6烷基；且 n 是 0 - 4 ; 其中所述的烷基的任选的取代基选自卤素、- CN、-NR5R5、- OH和- O-Cp6烷基； 其中所述的环烷基、芳基、单环或多环基团或者烃基的任选的取代基选自-C1 _6烷基、 卤素、-CF3、-CN、-X2-R8 和-C1^ 烷基-芳基； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
17.药物组合物，其包含： (i) 权利要求3中所定义的通式（A)的化合物或权利要求16中所定义的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一种与通式（A)的化合物不同的聚合酶抑制剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
18. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求3中所定义的通式（A)的化合物或权利要求16中所定义的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一种神经氨酸酶抑制剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
19. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求3中所定义的通式（A)的化合物或权利要求16中所定义的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一种M2通道抑制剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
20. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求3中所定义的通式（A)的化合物或权利要求16中所定义的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一种a葡糖苷酶抑制剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
21. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求3中所定义的通式（A)的化合物或权利要求16中所定义的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一种另外的流感祀标的配体； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
22. 药物组合物，其包含： (i) 权利要求3中所定义的通式（A)的化合物或权利要求16中所定义的通式（C)的化 合物；和 (ii) 至少一种选自抗生素、抗炎药、脂氧化酶抑制剂、EP配体、缓激肽配体和大麻素配 体的药剂； 并且任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。
23. 权利要求16 - 22中任意一项中所定义的药物组合物，其用于治疗、改善或预防病 毒疾病。
24. 治疗、改善或预防病毒疾病的方法，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的权 利要求16 - 22中任意一项中所定义的药物组合物。
25. 根据权利要求23所述的药物组合物或根据权利要求24所述的方法，其中所述的 病毒疾病是由疱疹病毒科、逆转录病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、弹状病毒科、正粘病毒 科、本雅病毒科、沙粒病毒科、冠状病毒科、微小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、黄热病病毒 科引起的；更优选地其中所述的病毒疾病是流感。
26. 根据前面任意一项权利要求所述的化合物、药物组合物或方法，其中通式（A)的化 合物在本文所公开的CPE测定法中在50 ii M下表现出至少约30%的％降低。
27.根据前面任意一项权利要求所述的化合物、药物组合物或方法，其中通式（A)的化 合物在本文所公开的FRET内切核酸酶活性测定法中表现出至少约40 ii M的IC5Q。
【文档编号】A61P31/12GK104334563SQ201380025120
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2012年5月23日
【发明者】A·沃尔克斯托弗, O·索拉尔, N·汉德勒, S·丘萨克, T·索维特, C·米绍-西蒙, C·莫里斯, B·吉特兰, T·朗格, M·史密斯, S-S·苏, D·克拉森-霍本, H·布施曼 申请人:萨维拉制药有限公司, 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司, 欧洲分子生物学实验室