用于治疗病毒感染的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供用于治疗、预防和抑制病毒复制、病毒感染和病毒性疾病和紊乱的组合物和方法，包括具有抗病毒活性的青蒿素衍生物的使用。
【专利说明】用于治疗病毒感染的方法和组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及用于抑制病毒复制和治疗病毒感染、疾病和紊乱的组合物和方法，包 括具有抗病毒活性的青蒿素（artemisinin)衍生物的使用。
[0002] 发明背景
[0003] 化合物青蒿素，也被称作青蒿素（III) (qinghaosu(III))，是黄花蒿（Artemisia annua)中存在的四环的1，2, 4-三卩惡烧并且在授予McChesney等人的美国专利4, 920, 147 中被描述。如在授予Scheiwe的美国专利6, 306, 896所描述的，青蒿素及其衍生物二氢青 蒿素（DHA) (IV)、青蒿素甲醚（artemether) (V)和青蒿琥酯（artesunate) (VI)(图1)已被 首先用于治疗疟疾。
[0004] 对青蒿素及其合成衍生物的化学研究指出，不稳定性的原因是青蒿素中或其衍生 的二氢青蒿素中的三噁烷部分容易开环。开环提供了易于还原的游离过氧化氢。该基团的 除去确保了药物活性的破坏，还原产物被转化成脱氧代谢产物（desoxo metabolites)。为 了使开环不太容易，C-IO处的氧原子可以要么被除去以提供10-脱氧二氢青蒿素，要么被 其它基团取代。这为通常作为10-脱氧青蒿素衍生物的所谓的"第二代"化合物提供了基 础。另外，也已制备出在C-9处具有多种取代基的青蒿素的衍生物。
[0005] 已生产出其中C-IO处的氧原子被胺基取代的青蒿素衍生物。例如，Yang等人 (Biorg. Med Chem. Lett.，1995, 5, 1791-1794)合成了十种其中 C-IO 处的氧原子被-NHAr 取代的新的青蒿素衍生物，其中Ar代表苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、 4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基。针对伯氏疟原虫 (Plasmodium berohei)的K173株测试这些化合物的体内活性并且发现是有活性的。
[0006] 美国专利6, 984, 640和美国专利申请2005/0119232公开了某些C-10取代的青蒿 素衍生物，这些C-10取代的青蒿素衍生物被公开为在治疗由下列寄生虫感染引起的疾病 中是有效的：分别引起痕疾、新孢子虫病和球虫病的痕原虫属（Plasmodium)、新孢子虫属 (Neospora)或艾美球虫属（Eimeria)、特别是恶性痕原虫（Plasmodium falciparum)、犬新 孢子虫（Neospora caninum)和柔嫩艾美球虫（Eimeria tenella)。所公开的化合物是通式 I的化合物：
[0007]
【权利要求】
1. 一种药物组合物，其包含治疗上有效量的由式I的结构表示的、具有抗病毒活性的 化合物：
或其盐或溶剂合物，其中Y代表基团-NR1R2 ;其中 (i) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基或炔基；且R2代表任选地取代的烷基、烯 基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； (ii) R1和R2以及处于之间的氮原子一起代表杂环基团或衍生自任选地取代的氨基酸 酯的氨基；或者 (iii) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；且R2代 表-X( = Z)-A基团，其中 X代表碳原子、硫原子、亚砜基团S = 0、或者基团PR3、P-〇-R3或P-N(R4)-R3,其中R 3和 R4各自独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； Z代表氧原子、硫原子或基团NR5,其中R5代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、 环烷基、芳基或芳烷基；且 A代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基、或者选自 N (R6) 2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N (R6) 2、OR6、SR6、10 α -二氢青蒿素基、OR7 和 NR6R7 的基团，其中每 个R6独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，且R 7代表 作为取代基与R5或R1连接的键，所述取代基与R5或R 1连同处于之间的基团一起代表任选 地取代的杂环基团， 其用于治疗病毒感染或抑制病毒复制。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中Y代表基团-NR1R2,其中R1和R 2以及处于 之间的氮原子一起代表非芳香族的杂环基团。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述非芳香族的杂环基团被取代。
4. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述非芳香族的杂环基团选自由哌嗪基、 吗啉基、硫代吗啉基和吗啉代磺酰基组成的组。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述化合物由式VIII的结构表示：
6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物由式X的结构表示：
其中R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； X代表碳原子、硫原子、亚砜基团S = O或者基团PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3,其中R 3和 R4各自独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； Z代表氧原子、硫原子或基团NR5,其中R5代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、 环烷基、芳基或芳烷基；且 A代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基、或者选自 N (R6) 2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N (R6) 2、OR6、SR6、10 α -二氢青蒿素基、OR7 和 NR6R7 的基团，其中每 个R6独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，且R 7代表 作为取代基与R5或R1连接的键，所述取代基与R5或R 1连同处于之间的基团一起代表任选 地取代的杂环基团。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、 炔基、环烷基、芳基或芳烷基；X代表碳原子、硫原子或亚砜基团S = 0 ;Ζ代表氧原子或硫原 子；且A代表N(R6)2、NHNH2、NR 6NHR6或NR6N(R6)2基团，其中每个R 6独立地代表氢原子或任 选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物由式IX的结构表示：
9. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述病毒感染或复制是疱疹病毒感染或复 制。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述病毒感染或复制是巨细胞病毒感染 或复制。
11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述病毒感染或复制是人巨细胞病毒感 染或复制。
12. 根据权利要求1所述的药物组合物，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
13. 根据权利要求12所述的药物组合物，呈选自由片剂、丸剂、胶囊、小球、颗粒、粉末、 锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、分散体、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶、软膏剂、软明胶胶囊 和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末组成的组的形式。
14. 根据权利要求12所述的药物组合物，适于经由选自由以下组成的组的途径来施 用：口服的、直肠的、肌内的、皮下的、静脉内的、腹膜内的、鼻内的、动脉内的、囊泡内的、眼 内的、经皮的和局部的。
15. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物适于与至少一种其它抗病毒 药物组合共同施用。
16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述至少一种其它抗病毒药物选自由更 昔洛韦、纟颜更昔洛韦、勝甲酸、西多福韦、阿昔洛韦、和伐昔洛韦组成的组。
17. 根据权利要求15所述的药物组合物，其中治疗剂的共同施用按选自以下的方案进 行：整个组合的组合物、大体上同时施用单独的个体组分和依据单独的时间表施用单独的 个体组分。
18. -种药物组合物，其包含治疗上有效量的由式I的结构表示的、具有抗病毒活性的 化合物：
或其盐或溶剂合物，其中Y代表基团-NR1R2 ;其中 (i) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基或炔基；且R2代表任选地取代的烷基、烯 基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； (ii) R1和R2以及处于之间的氮原子一起代表杂环基团或衍生自任选地取代的氨基酸 酯的氨基；或者 (iii) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；且R2代 表-X( = Z)-A基团，其中 X代表碳原子、硫原子、亚砜基团S = 0、或者基团PR3、P-〇-R3或P-N(R4)-R3,其中R 3和 R4各自独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； Z代表氧原子、硫原子或基团NR5,其中R5代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、 环烷基、芳基或芳烷基；且 A代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基、或者选自 N (R6) 2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N (R6) 2、OR6、SR6、10 α -二氢青蒿素基、OR7 和 NR6R7 的基团，其中每 个R6独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，且R 7代表 作为取代基与R5或R1连接的键，所述取代基与R5或R 1连同处于之间的基团一起代表任选 地取代的杂环基团， 其用于治疗对肿瘤的发展具有肿瘤调制活性的病毒感染。
19. 根据权利要求18所述的药物组合物，其中Y代表基团-NR1R2,其中R1和R 2以及处 于之间的氮原子一起代表非芳香族的杂环基团。
20. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述非芳香族的杂环基团被取代。
21. 根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述非芳香族的杂环基团选自由哌嗪 基、吗啉基、硫代吗啉基和吗啉代磺酰基组成的组。
22. 根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述化合物由式VIII的结构表示：
23. 根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述化合物由式X的结构表示：
其中R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； X代表碳原子、硫原子、亚砜基团S = 0或者基团PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3,其中R 3和 R4各自独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； Z代表氧原子、硫原子或基团NR5,其中R5代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、 环烷基、芳基或芳烷基；且 A代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基、或者选自 N (R6) 2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N (R6) 2、OR6、SR6、IO α -二氢青蒿素基、OR7 和 NR6R7 的基团，其中每 个R6独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，且R 7代表 作为取代基与R5或R1连接的键，所述取代基与R5或R 1连同处于之间的基团一起代表任选 地取代的杂环基团。
24. 根据权利要求23所述的药物组合物，其中R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯 基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；X代表碳原子、硫原子或亚砜基团S = 0 ;Ζ代表氧原子或 硫原子；而A代表N(R6) 2、NHNH2、NR6NHR6或NR6N(R 6) 2基团，其中每个R6独立地代表氢原子 或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基。
25. 根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述化合物由式IX的结构表示：
26. 根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述肿瘤是与巨细胞病毒相关的恶性胶 质瘤。
27. 根据权利要求18所述的药物组合物，还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
28. 根据权利要求27所述的药物组合物，呈选自由片剂、丸剂、胶囊、小球、颗粒、粉末、 锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、分散体、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶、软膏剂、软明胶胶囊 和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末组成的组的形式。
29. 根据权利要求27所述的药物组合物，适于经由选自由以下组成的组的途径来施 用：口服的、直肠的、肌内的、皮下的、静脉内的、腹膜内的、鼻内的、动脉内的、囊泡内的、眼 内的、经皮的和局部的。
30. -种治疗病毒感染或抑制病毒复制的方法，包括对受治疗者施用药物组合物的步 骤，所述药物组合物包含治疗上有效量的由式I的结构表示的、具有抗病毒活性的化合物：
或其盐或溶剂合物，其中Y代表基团-NR1R2 ;其中 (i) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基或炔基；且R2代表任选地取代的烷基、烯 基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； (ii) R1和R2以及处于之间的氮原子一起代表杂环基团或衍生自任选地取代的氨基酸 酯的氨基；或者 (iii) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；且R2代 表-X( = Z)-A基团，其中 X代表碳原子、硫原子、亚砜基团S = 0、或者基团PR3、P-〇-R3或P-N(R4)-R3,其中R 3和 R4各自独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； Z代表氧原子、硫原子或基团NR5,其中R5代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、 环烷基、芳基或芳烷基；且 A代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基、或者选自 N (R6) 2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N (R6) 2、OR6、SR6、10 α -二氢青蒿素基、OR7 和 NR6R7 的基团，其中每 个R6独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，且R 7代表 作为取代基与R5或R1连接的键，所述取代基与R5或R 1连同处于之间的基团一起代表任选 地取代的杂环基团。
31. 根据权利要求30所述的方法，其中Y代表基团-NR1R2,其中R1和R 2以及处于之间 的氮原子一起代表非芳香族的杂环基团。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中所述非芳香族的杂环基团被取代。
33. 根据权利要求31所述的方法，其中所述非芳香族的杂环基团选自由哌嗪基、吗啉 基、硫代吗啉基和吗啉代磺酰基组成的组。
34. 根据权利要求33所述的方法，其中所述化合物由式VIII的结构表示：
35. 根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物由式X的结构表示：
其中R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； X代表碳原子、硫原子、亚砜基团S = O或者基团PR3、P-O-R3或P-N(R4)-R3,其中R 3和 R4各自独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； Z代表氧原子、硫原子或基团NR5,其中R5代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、 环烷基、芳基或芳烷基；并且 A代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基、或者选自 N (R6) 2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N (R6) 2、OR6、SR6、10 α -二氢青蒿素基、OR7 和 NR6R7 的基团，其中每 个R6独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，且R 7代表 作为取代基与R5或R1连接的键，所述取代基与R5或R 1连同处于之间的基团一起代表任选 地取代的杂环基团。
36. 根据权利要求35所述的方法，其中R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔 基、环烷基、芳基或芳烷基；X代表碳原子、硫原子或亚砜基团S = 0 ;Ζ代表氧原子或硫原 子；且A代表N(R6)2、NHNH2、NR 6NHR6或NR6N(R6)2基团，其中每个R 6独立地代表氢原子或任 选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述化合物由式IX的结构表示：
38. 根据权利要求30所述的方法，其中所述病毒感染或复制是疱疹病毒感染或复制。
39. 根据权利要求38所述的方法，其中所述病毒感染或复制是巨细胞病毒感染或复 制。
40. 根据权利要求39所述的方法，其中所述病毒感染或复制是人巨细胞病毒感染或复 制。
41. 根据权利要求30所述的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或 赋形剂。
42. 根据权利要求41所述的方法，其中所述药物组合物呈选自由片剂、丸剂、胶囊、小 球、颗粒、粉末、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、分散体、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶、软膏 齐U、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末组成的组的形式。
43. 根据权利要求30所述的方法，其中施用的所述步骤经由选自由以下组成的组的途 径来进行：口服的、直肠的、肌内的、皮下的、静脉内的、腹膜内的、鼻内的、动脉内的、囊泡内 的、眼内的、经皮的和局部的。
44. 根据权利要求30所述的方法，还包括共同施用所述化合物与至少一种其它抗病毒 药物。
45. 根据权利要求44所述的方法，其中所述至少一种其它抗病毒药物选自由更昔洛 韦、纟颜更昔洛韦、勝甲酸、西多福韦、阿昔洛韦、和伐昔洛韦组成的组。
46. 根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物和所述至少一种其它抗病毒药物按 选自由以下组成的组的方案进行施用：整个组合的组合物、大体上同时施用单独的个体组 分和依据单独的时间表施用单独的个体组分。
47. -种治疗对肿瘤的发展具有肿瘤调制活性的病毒感染的方法，包括对受治疗者施 用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含治疗上有效量的由式I的结构表示的、具有抗 病毒活性的化合物：
或其盐或溶剂合物，其中Y代表基团-NR1R2 ;其中 (i) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基或炔基；且R2代表任选地取代的烷基、烯 基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； (ii) R1和R2以及处于之间的氮原子一起代表杂环基团或衍生自任选地取代的氨基酸 酯的氨基；或者 (iii) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；且R2代 表-X( = Z)-A基团，其中 X代表碳原子、硫原子、亚砜基团S = 0、或者基团PR3、P-〇-R3或P-N(R4)-R3,其中R 3和 R4各自独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； Z代表氧原子、硫原子或基团NR5,其中R5代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、 环烷基、芳基或芳烷基；和 A代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基、或者选自 N (R6) 2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N (R6) 2、OR6、SR6、10 α -二氢青蒿素基、OR7 和 NR6R7 的基团，其中每 个R6独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，且R 7代表 作为取代基与R5或R1连接的键，所述取代基与R5或R 1连同处于之间的基团一起代表任选 地取代的杂环基团。
48. 根据权利要求47所述的方法，其中所述肿瘤是与巨细胞病毒相关的恶性胶质瘤。
49. 一种具有抗病毒活性的化合物或者其盐或溶剂合物在制备用于治疗病毒感染或抑 制病毒复制的药物中的用途，所述化合物由式I的结构表示：
其中Y代表基团-NR1R2 ;其中 (i) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基或炔基；且R2代表任选地取代的烷基、烯 基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； (ii) R1和R2以及处于之间的氮原子一起代表杂环基团或衍生自任选地取代的氨基酸 酯的氨基；或者 (iii) R1代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；且R2代 表-X( = Z)-A基团，其中 X代表碳原子、硫原子、亚砜基团S = 0、或者基团PR3、P-〇-R3或P-N(R4)-R3,其中R 3和 R4各自独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基； Z代表氧原子、硫原子或基团NR5,其中R5代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、 环烷基、芳基或芳烷基；且 A代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基、或者选自 N (R6) 2、NHNH2、NR6NHR6、NR6N (R6) 2、OR6、SR6、10 α -二氢青蒿素基、OR7 和 NR6R7 的基团，其中每 个R6独立地代表氢原子或任选地取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基，且R 7代表 作为取代基与R5或R1连接的键，所述取代基与R5或R 1连同处于之间的基团代表任选地取 代的杂环基团。
【文档编号】C07D493/18GK104379587SQ201380032065
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月17日 优先权日:2012年4月18日
【发明者】R·K·郗能治, 丹娜·G·沃尔夫 申请人:香港科技大学, 哈达斯特医疗研究服务和开发有限公司