专利名称：治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物的制作方法
治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2010年1月29日提交的名为"Methods and Compositions of Treating a Flaviviridae Family Viral Infection(治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物)”，序列号为61/299，886的美国临时专利申请的优先权，其通过引用全部并入本文。另外，本申请要求2009年3月18日提交的名为“Methods and Compositions of Treating a Flaviviridae Family Viral Infection(治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物)”，序列号为12/383,030的美国专利申请的优先权，其通过引用全部并入本文。另外，本申请要求2009年3月18日提交的名为“Methods and Compositions of Treating a Flaviviridae Family Viral Infection(治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物)”，序列号为12/383,071的美国专利申请的优先权，其通过引用全部并入本文。关于联邦资助研究的声明本发明在由国立卫生研究院授予的合约DK066793和1R01HG002644-01A1下的政府资助下作出，美国政府具有本发明中的某些权益。背景全世界超过1. 5亿人口受丙型肝炎病毒(HCV)感染。不幸的是，目前的标准护理不能清除许多感染的个体中的HCV，该标准护理由施用干扰素和利巴韦林的组合组成。此外， 这种治疗伴随着明显的副作用，妨碍许多个体使用。因此，目前的治疗对于大部分患者是不够的，并且对于治疗HCV感染的新药物存在迫切需要(参见，Armals Internal Med. 132 296-305(2000))ο9.6-kb正单链RNA HCV基因组编码3，000-氨基酸多蛋白，其被蛋白水解地加工成是成熟病毒组分的结构蛋白和参与复制病毒基因组的非结构蛋白(NS) (Curr Top Microbiol Immunol 242，55-84 (2000))。如同其它正链 RNA 病毒(B. N. Fields、 D. Μ. Knipe 和 P. Μ. Howley (编著)，Fields Virology (费氏病毒学)(Lippincott-Raven Publications，Philadelphia，Pa.，1996，于"The viruses and their replication (病毒及其复制)”中))，显示HCV复制与细胞内膜结构相关。在HCV的情况中，该结构被称为膜状网(membranous web) (J Virol 76，5974-5984 (2002))，该信息被认为由 NS4B 蛋白诱导。NS4B还用于在RNA复制的明显位点内装配其它病毒NS蛋白(J Virol 78， 11393-11400(2004))。在该领域中对治疗HCV感染的药剂存在持续的需要。概述简明地说，本发明的方面包括化合物、组合物、药物组合物、治疗受来自黄病毒病毒科的病毒感染的宿主的方法，在宿主中治疗HCV复制的方法，在宿主中抑制NS4B多肽与 HCV负链RNA的3' UTR结合的方法，在宿主中治疗肝纤维化的方法，以及其他。一方面，本发明提供治疗受来自黄病毒科的病毒感染的受治疗者的方法。该方法包括以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量向受治疗者施用克立咪唑或克立咪唑类似物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。
另一方面，本发明提供抑制细胞中NS4B多肽与丙型肝炎病毒(HCV)RNA之间的复合物的形成的方法。该方法包括以有效降低NS4B多肽结合到HCV RNA的量向细胞施用克立咪唑或克立咪唑类似物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。另一方面，本发明提供治疗受治疗者中的肝纤维化的方法。该方法包括向受治疗者施用治疗有效量的克立咪唑或克立咪唑类似物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药。在一些实施方式中，本发明的任何方法涉及施用具有式I的结构的克立咪唑或克立咪唑类似物(或包括该化合物或基本上由该化合物组成的组合物(例如，药物))
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权利要求
1.一种治疗受HCV感染的受治疗者的方法，所述方法包括以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量向所述受治疗者施用克立咪唑，其中所述量选自由以下组成的组(a)IOOmg 口服BID，并且还施用选自由利巴韦林和干扰素α组成的组的剂，并且所述 HCV是基因型4 ；(b)200mg口服BID，并且还施用选自由利巴韦林和干扰素α组成的组的剂；(c)300mg口服 BID ；(d)400mg口服 BID ；(e)500mg口服 BID ；(f)200mg 口服 TID ；(g)300mg 口服 TID ；(h)400mg口服 TID ；禾口(i)500mg口服 TID。
2.一种治疗受HCV感染的受治疗者的方法，所述方法包括以有效降低所述受治疗者中ALT水平的量向所述受治疗者施用克立咪唑，其中所述量是(a)至少IOOmg口服，并且还施用选自由利巴韦林和干扰素α组成的组的剂，并且所述 HCV是基因型4 ；(b)至少200mg口服BID，并且还施用选自由利巴韦林和干扰素α组成的组的剂；(c)300mg口服 BID ；(d)400mg口服 BID ；(e)500mg口服 BID ；(f)200mg 口服 TID ；(g)300mg 口服 TID ；(h)400mg口服 TID ；禾口(i)500mg口服 TID。
3.一种具有式III所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或前药，其中L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6杂亚烯基或次甲基；A1是取代的或未取代的包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环，其中所述杂环经碳原子或氮原子被连接到L ；-NH-C1-C6 烷基、-NH-C3-C8 环烃基、-NH-芳基、NH-杂环、-O-C1-C6 烷基、-O-C3-C8 环烃
4.根据权利要求3所述的化合物，其中L是取代的或未取代的Ci-Ce亚烧基、Ci-Ce杂亚烧基、Cs-Ce亚烯基、杂亚烯基或次 甲基基团；Al是取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的5或6元非芳族杂环，其中所述杂 环经碳原子被连接到L，取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的6元杂芳基，
5.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-A
6.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-B
7.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-C
8.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-D
9.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式III-E
10.根据权利要求7、8或9中任一项所述的化合物，其中A1是5或6元非芳族杂环。
11.一种具有式IV所示结构的化合物
12.根据权利要求11所述的化合物，其中L是C1-C3亚烷基并且R5是氢。
13.一种治疗受来自黄病毒科的病毒感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用式I的化合物，式I其中R1是-CH2-芳基； R2 是-CH2-X ；X选自由以下组成■ 4書其中杂环包含至少！个誦I连接的、 "H- 术称、取代的杂环、其中杂环包含至少1个氮的C-连接的杂环、其中L是取代的或未取代的C1-C6亚烷基、C1-C6杂亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6杂亚烯基；A1是取代的或未取代的包含至少一个碱性氮原子的5或6元非芳族杂环，其中所述杂环经碳原子被连接到L，包含至少一个碱性氮原子的取代的或未取代的6元杂芳基，
14.根据权利要求13所述的方法，其中当芳基是R1的一部分时，那么芳基是取代的或未取代的苯基。
15.一种治疗受来自黄病毒科的病毒感染的受治疗者的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用式I的化合物，
16.根据权利要求15所述的方法，其中X是一O-杂环、
17.根据权利要求16所述的方法，其中V是单取代的苯基。
18.一种具有式I-a中所示结构的化合物
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1是用卤素原子在苯环上取代的苄基。
20.一种具有式I-d所示结构的化合物
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1是单取代的苯基。
22.根据权利要求18、19、20或21中任一项所述的化合物，其中X是C-连接的，取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5或6元杂环。1
23.根据权利要求21或22中任一项所述的化合物，其中R4和R7是氢。
24.根据权利要求15或16中任一项所述的方法，其中是R2的一部分的杂环是C-连接的，取代的或未取代的，包含至少一个氮原子的5、6或7元杂环。
25.根据权利要求13、14、15、16或17中任一项所述的方法，其中X是C-连接的，取代的或未取代的，5、6或7元杂环。
26.根据权利要求24或25中任一项所述的方法，其中R4和R7是氢。
27.一种药物组合物，包括权利要求3-12和18-23中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
28.一种治疗受HCV感染的受治疗者的方法，所述方法包括以有效降低所述受治疗者中所述病毒的病毒量的量向所述受治疗者施用权利要求3-12和18-23中任一项所述的化合物或权利要求27所述的药物组合物。
全文摘要
克立咪唑和克立咪唑类似物化合物，和其药物组合物，用于治疗受来自病毒的黄病毒科的病毒感染的宿主的方法，用于抑制宿主中的HCV复制的方法，用于抑制宿主中NS4B多肽结合到HCV负链RNA的3’UTR的方法和用于治疗宿主中肝纤维化的方法。
文档编号A61K31/437GK102448458SQ201080021845
公开日2012年5月9日 申请日期2010年3月16日 优先权日2009年3月18日
发明者大卫·科里, 文锦·杨, 杰弗里·S·格伦, 英格里德·C·钟 申请人:小利兰·斯坦福大学理事会, 艾格峰生物医药公司