专利名称：用于黄病毒感染治疗或预防的类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物和使用新化合物治疗或预防黄病毒感染的方法。
背景技术：
肝炎是ー种遍及全球的疾病。它通常具有病毒属性，不过也存在其他已知原因。病毒性肝炎是迄今最常见的肝炎类型。每年有近750，000美国人罹患肝炎，其中超过150，000人是被丙型肝炎病毒(HCV)感染的。HCV是ー种正链RNA病毒，属于黄病毒科，与包括猪霍乱病毒和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)在内的瘟病毒具有密切关系。HCV据信通过互补性负链RNA模板的生成进行复制。由于缺乏病毒的高效培养复制系统，只能从所汇集的人血浆分离HCV颗粒，电子显微镜显示直径大约50-60nm。HCV基因组是ー种单链的正义RNA，大约9，600个bp，编码3009-3030个氨基酸的多蛋白，在转译同时及之后裂解为成熟的病毒蛋白(核，El, E2，p7，NS2, NS3，NS4A，NS4B, NS5A, NS5B)。据信结构糖蛋白El和E2被包埋在病毒脂质被膜中，形成稳定的杂ニ聚体。也据信结构核蛋白与病毒RNA基因组相互作用，形成核壳体。被称为NS2到NS5的非结构蛋白包括參与病毒复制的酶功能蛋白和包括聚合酶、蛋白酶与解旋酶在内的加工蛋白。HCV的主要污染源是血液。HCV感染危及健康的程度反映在高危人群的发病率。例如，西方国家中60%至90%的血友病患者和超过80%的静脉内药物滥用者长期感染有HCV。就静脉内药物滥 用者而言，发病率从大约28%至70%不等，因所研究的群体而异。与输血有关的新HCV感染比例最近有明显减少，得益于用于筛查血液供体的诊断工具的改迸。聚こニ醇化干扰素加利巴韦林的组合是慢性HCV感染的治疗选择。这种治疗在大多数感染有最普遍基因型(Ia和Ib)的患者中不提供持续的病毒应答(SVR)。此外，显著的副作用阻碍了对治疗方案的顺应性，可能在有些患者中需要減少或中止剂量。因此，迫切需要开发用于治疗或预防黄病毒感染的抗病毒剂。
发明内容
一方面，本发明提供式⑴化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IA)
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(II)
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中所述化合物具有式(IIIA)
5.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中所述化合物为式(IIIB) c或其药学上可接受的盐其中 m和η之和是1、2、3、或者4。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中每个A独立地是环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、批唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二噁英、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、或者三唑基；且其中每个A独立地被(R1)p取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中每个A独立地是环丙基、环己基、苯基、或者萘，其中每个A独立地被(R1) p取代。
8.根据权利要求7的化合物，其中每个A独立地选自下组
9.根据权利要求8的化合物，其中A是和
10.根据权利要求6的化合物，其中每个A独立地是哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、批咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二噁英基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基、或者三唑基。
11.根据权利要求10的化合物，其中每个A独立地选自下组
12.根据权利要求1一 5任意一项的化合物，其中每个A独立地是5 — 12元杂芳基，其中杂原子选自由氧和硫组成的组；其中每个A独立地被(R1)p取代。
13.根据权利要求1至12任意一项的化合物，其中B和B’独立地是不存在、C1^6烷基或C2_6炔基。
14.根据权利要求13的化合物，其中B和B’独立地是不存在、-(CH2)2-或-(C= C)-。
15.根据权利要求14的化合物，其中B和B’独立地是不存在或-(C= C)-。
16.根据权利要求1至6或12至15任意一项的化合物，其中C与C’之间的距离在约 16 A与约24 A之间，以长度计。
17.根据权利要求17的化合物，其中^
18.根据权利要求17的化合物，其中
19.根据权利要求18的化合物，选自下组
20.根据权利要求19的化合物，其中
21.根据权利要求20的化合物，其中
22.根据权利要求19的化合物，其中
23.根据权利要求20的化合物，其中并且B…是
24.根据权利要求1至23任意一项的化合物，其中R1是卤素、CV4烷基——它是未取代的或者被Rw取代一次或多次、-C (=0) ORa, -C (O) NRaRb、羟基、氰基、或者(^_3烷氧基。
25.根据权利要求24的化合物，其中R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、_CH20H、二氟甲基、三氟甲基、_C(=0)0Ra、羟基、氰基、或者甲氧基。
26.根据权利要求1至25任意一项的化合物，其中R2’是氟、甲基、三氟甲基、碘、CH20H、 或者 NHC (O) CH3O
27.根据权利要求26的化合物，其中s是O。
28.根据权利要求1至25任意一项的化合物，其中每个R2独立地是氟或甲基。
29.根据权利要求28的化合物，其中s是O。
30.根据权利要求1至29任意一项的化合物，其中R3和R/是H或甲基。
31.根据权利要求1至30任意一项的化合物，其中R4和R/各自独立地是卤素、甲基、乙基、异丙基、二氧甲基二氧乙基、二氧甲基、二氧乙基、_CH20H、-NRaNb、t_ 丁氧基_、或者轻基；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基、螺环丙基或=二:<两个R/基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基、螺环丙基或二二、
32.根据权利要求31的化合物，其中&和1 4’各自独立地是甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基或螺环丙基，或者两个R/基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基或螺环丙基。
33.根据权利要求32的化合物，其中R4和R/是甲基。
34.根据权利要求1至33任意一项的化合物，其中m和η独立地是I或2。
35.根据权利要求34的化合物，其中m和η是I。
36.根据权利要求1至35任意一项的化合物，其中X和Y是
37.根据权利要求1至36任意一项的化合物，其中R5和R5’各自独立地是CV8烷基-它是未取代的或者被Rki取代一次或多次、C2_8烯基——它是未取代的或者被Rw取代一次或
38.根据权利要求37的化合物，其中R5和R5’各自独立地是CV6烷基——它是未取代的或者被Rki取代一次或多次、C2_6烯基——它是未取代的或者被Rw取代一次或多次、C2_6炔基——它是未取代的或者被Rki取代一次或多次、苯基——它是未取代的或者被Rn取代一次或多次、苄基——它是未取代的或者被Rn取代一次或多次、5-6元杂芳基——它是未取代的或者被Rn取代一次或多次、6-7元杂芳烷基——它是未取代的或者被R11取代一次或多次、5-6元杂环-它是未取代的或者被R12取代一次或多次、或者6-7元杂环-烧基-它是未取代的或者被R12取代一次或多次。
39.根据权利要求38的化合物，其中R5和R5’各自独立地是CV6烷基——它是未取代的或者被Rki取代一次或多次、C2_6烯基——它是未取代的或者被Rw取代一次或多次、C2_6 炔基——它是未取代的或者被Rki取代一次或多次。
40.根据权利要求39的化合物，其中R5和R5’各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或者环己基(CH2)-，它们是未取代的或者被Rki取代一次或多次。
41.根据权利要求38的化合物，其中R5和R5’各自独立地是苯基——它是未取代的或者被Rn取代一次或多次。
42.根据权利要求38的化合物，其中R5和R5’各自独立地是苄基——它是未取代的或者被Rn取代一次或多次。
43.根据权利要求1至42任意一项的化合物，其中Rici是卤素、-ORa、氧代、-NRaRb, =NO-Rc, -C (=0) ORa, -C (O) NRaRb > _C (=0) OH、-C (=0) Ra、-C (=NORc) Ra、-C (=NRc) NRaRb > -NRdC (=0) NRaRb > -NRbC (=0) Ra、-NRdC (=NRc) NRaRb, -NRbC (=0) 0Ra、-OC (=0) NRaRb > ~0C (=0) Ra、-OC (=0) 0Ra、 羟基、硝基、叠氮基、氰基、_S(0)Q_3Ra、-SO2NRaRb, -NRbSO2Ra、或者-NRbSO2NRaRb,其中 Ra-Rd 各自独立地是H、C1^2烧基、C2_12稀基、C2_12块基、C6_12芳基、C7_16芳烧基、5-12兀杂芳基、6-18 元杂芳烧基、3-12元杂环、或者4-18元杂环-烧基。
44.根据权利要求43 的化合物，其中 Rltl 是-NRaRb> -NRdC(=0)NRaRb、-NRbC(=0) Ra、-NRdC (=NRc) NRaRb、-NRbC (=0) ORa, -NRbSO2Ra,或者-NRbSO2NRaRb。
45.根据权利要求43 的化合物，其中 Rltl 是-NRaRb> -NRdC(=0)NRaRb、-NRbC(=0) Ra、-NRbC (=0) ORa、或者-NRbS02Ra。
46.根据权利要求1至45任意一项的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是HXh烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、苯基、C7_8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6_8元杂环_烧基。
47.根据权利要求46的化合物，其中Ra和R。各自独立地是H、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、苯基、C7_8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烷基， 并且Rb和Rd各自独立地是H或CV3烷基。
48.根据权利要求46的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H或C^3烷基。
49.根据权利要求1一 48任意一项的化合物，其中所述化合物具有式(IIIC)
50.根据权利要求1至36任意-
51.根据权利要求50的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC(=0) Ra、-NRbC(=0)ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1^6烷基、苯基、苄基、5_6元杂芳基、6_8元杂芳烧基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烧基。
52.根据权利要求50的化合物，其中式(IV)中的&和1 8’各自独立地是_NRbC(=0)0Ra， 其中Ra-Rb各自独立地是H、CV6烷基、苯基、四氢呋喃、或者苄基。
53.根据权利要求50至52任意一项的化合物，其中R7和R/各自独立地是苯基—— 它是未取代的或者被Rn取代一次或多次。
54.根据权利要求50至52任意一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是k烷基—— 它是未取代的或者被Rki取代一次或多次。
55.根据权利要求54的化合物，其中R7和R/各自独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、 甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、或者环己基。
56.根据权利要求50至55任意一项的化合物，其中R7和R8或者R7，和R8，与它们所连接的碳一起各自独立地是
57.根据权利要求1至56任意一项的化合物，其中所述化合物具有式(V)或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式(IV)
59.权利要求58的化合物，其中所述化合物具有式(V)
60.根据权利要求58或59任意一项的化合物，其中
61.根据权利要求58或59任意一项的化合物，其中
62.根据权利要求58或59任意一项的化合物，其中
63.根据权利要求58至62任意一项的化合物，其中R4和R/是甲基。
64.根据权利要求58至63任意一项的化合物,其中m和η是I。
65.根据权利要求60至62任意一项的化合物，其中D’是
66.根据权利要求58、59、63或64任意一项的化合物，其中D’是
67.根据权利要求58至66任意一项的化合物，其中D’是
68.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式(VI)
69.根据权利要求68的化合物，其中所述化合物具有式(VII)
70.根据权利要求68或69任意一项的化合物，其中R4和R/是甲基。
71.根据权利要求68至70任意一项的化合物，其中m和η是I。
72.根据权利要求68至71任意一项的化合物，其中选自下组
73.根据权利要求66至71的化合物，其中选自下组
74.根据权利要求68至73任意一项的化合物，其中D’选自下组
75.根据权利要求58至74任意一项的化合物，其中R1是卤素、C^4烷基——它是未取代的或者被Rw取代一次或多次、-C (=0) ORa, -C (O) NRaRb、羟基、氰基、或者(^_3烷氧基。
76.根据权利要求58至74任意一项的化合物，其中R1是氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、 丁基、-CH20H、二氟甲基、三氟甲基、-C(=0)0Ra、羟基、氰基、或者甲氧基。
77.根据权利要求58至76任意一项的化合物，其中R2和R2’是氟、甲基、三氟甲基、碘、 CH20H、或者 NHC (O) CH3O
78.根据权利要求58至77任意一项的化合物，其中s是O。
79.根据权利要求58至78任意一项的化合物，其中R/是H或甲基。
80.根据权利要求58至69和71至79任意一项的化合物，其中R4和R/各自独立地是齒素、甲基、乙基、异丙基、二氣甲基、二氣乙基、二氣甲基、二氣乙基、_CH20H、-NRaNb, t- 丁氧基_、或者羟基；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基、螺环丙基或
81.根据权利要求58至69和71至79任意一项的化合物，其中R4和R/各自独立地是甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基，或者两个R4基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基或螺环丙基或者两个R/基团与它们所连接的原子一起构成稠合环丙基或螺环丙基。
82.根据权利要求58至81任意一项的化合物，其中R8和R8’各自独立地是-NRaRb、-NRbC (=0) Ra、-NRbC (=0) ORa，其中 Ra-Rb 各自独立地是烷基、苯基、苄基、5_6 元杂芳基、6-8元杂芳烧基、5-6元杂环、或者6-8元杂环-烧基。
83.根据权利要求58至81任意一项的化合物，其中式(IV)中的R8和R8’各自独立地是-NRbC (=0) ORa，其中Ra-Rb各自独立地是H、C1^6烷基、苯基、四氢呋喃、或者苄基。
84.根据权利要求58至81任意一项的化合物，其中R7和R/各自独立地是苯基—— 它是未取代的或者被Rn取代一次或多<次。
85.根据权利要求58至81任意一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地是k烷基—— 它是未取代的或者被Rki取代一次或多次。
86.根据权利要求58至83任意一项的化合物，其中R7和R/各自独立地是甲基、乙基、 丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、或者环己基。
87.根据权利要求58至83任意一项的化合物，其中R7和R8、或者R7，和R8，与它们所连接的碳一起各自独立地是
88.根据权利要求58至87任意一项的化合物，其中R7和R8、或者R7，和R8，与它们所连接的碳一起各自是
89.根据权利要求58至88任意一项的化合物，其中Rltl是_NRaRb、-NRdC(=0) NRaRb > -NRbC (=0) Ra、-NRdC (=NRc) NRaRb > -NRbC (=0) 0Ra、-NRbSO2Ra、或者 _NRbS02NRaRb。
90.根据权利要求58至88任意一项的化合物，其中Rltl是-NRaRb、-NRdC(=0) NRaRb、-NRbC (=0) Ra、-NRbC (=0) ORa、或者-NRbSO2Ra0
91.根据权利要求58至88任意一项的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H、C1^6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、苯基、C7_8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或者6_8 元杂环-烷基。
92.根据权利要求58至90任意一项的化合物，其中Ra-Rd各自独立地是H或(^_3烷基。
93.根据权利要求58的化合物，其中所述化合物具有式(VIII)
94.根据权利要求58的化合物，其中所述化合物具有式(IX)
95.选自表1A、1B、3或4的化合物或其药学上可接受的盐。
96.根据权利要求1至95任意一项的化合物，用于治疗或预防人类丙型肝炎病毒感染。
97.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至96任意一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
98.治疗或预防HCV病毒感染的方法，包括使生物样品接触或者对有需要的患者给以有效治疗或预防感染量的权利要求1至96任意一项的化合物。
99.权利要求98的方法，其中HCV具有基因型I。
100.权利要求98的方法，其中HCV具有基因型la、基因型Ib或其组合。
全文摘要
由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中A、B、B’、X、Y、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、m、n或p是如本文所定义的，可用于治疗黄病毒科病毒感染。
文档编号C07D495/04GK103038237SQ201180022632
公开日2013年4月10日 申请日期2011年3月24日 优先权日2010年3月24日
发明者L·C·C·孔, S·吉诺克斯, T·J·雷迪, Y·L·本纳尼, K·M·科特莱尔, C·扬诺普洛斯, 徐金旺, J·马克斯韦尔, M·A·莫里斯, 刘丙灿, S·K·达斯 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司