专利名称：用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及用于治疗副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染的方法和化合物，特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的方法和核苷。
背景技术：
副黏病毒科家族的副黏病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的阴性、单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科，即副黏病毒亚科和肺病毒亚科。亚科副黏病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、麻疹病毒和腮腺炎病毒。虽然，疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染，但在2001年这些感染造成745，00人死亡，所以对于易感人群，将期望另外的治疗。HPIV是较年轻的孩子中的下呼吸道感染的第二最普遍的原因且总共造成约75%的义膜性喉炎(Croup)病例(http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可以在整个生命中造成重复感染，包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼吸道疾病(例如，肺炎、支气管炎和细支气管炎)，后者在老年人中和在免疫系统受损的患者中是尤其值得关注的(Sable, Infect. Dis. Clin. North Am. 1995，9，987-1003)。目前，不能得到防止HPIV感染的疫苗。因此，对抗副黏病毒亚科疗法存在需求。亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的孩子在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼吸道感染的主要原因，且被感染的那些人中的O. 5%至2%需要住院治疗。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人还具有发展严重的HRSV疾病的高风险(http //www. cdc. gov/rsv/index, html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。单克隆抗体帕利珠单抗可用于处于高风险的婴儿，例如，早产儿或患有心脏病或肺病的那些，但一般使用的成本常常令人不敢问津。利巴韦林还已经用于治疗HRSV感染但具有有限的效力。因此，通常对抗肺病毒亚科疗法和抗副黏病毒科疗法存在需求。
核碱吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪、咪唑并[I, 5_f] [I, 2，4]三嗪、咪唑并[I, 2-f][I, 2，4]三嗪和[I, 2，4]三唑并[4，3-f] [I, 2，4]三嗪的核苷已经被公开在CarbohydrateResearch2001,331 (I),77-82 ；Nucleosides & Nucleotides(1996), 15(1-3), 793-807 ；Tetrahedron Letters (1994),35(30), 5339-42 ；Heterocycles (1992), 34(3), 569-74 ；J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1985, 3, 621-30 ； J. Chem. Soc. Perkin Trans.11984，2，229-38 ；W02000056734 ；Organic Letters (2001) ,3(6), 839-842 ；J. Chem. Soc.Perkin Trans.1 1999, 20, 2929-2936 ；和 J. Med. Chem. 1986，29 (11)，2231-5 中。 具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪核碱的核苷已经被Babu(W02008/089105 和 W02008/141079)和 Francom(W02010/002877)公开。Butler等人W02009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性的包含吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪核碱的I’取代的核苷和前药。然而，没有公开使用这些化合物治疗副黏病毒科感染的方法。发明概述提供了用于治疗由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合物。
提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物中的副黏病毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物
权利要求
1.用于治疗副黏病毒科感染的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中所述式I的化合物具有以下结构
2.根据权利要求1所述的所使用的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中所述式I的化合物由式II表示
3.根据权利要求1或2所述的所使用的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中所述式I或II的化合物由式III表示
4.根据权利要求1-3中任一项所述的所使用的化合物，其中R6是CN、甲基、こ烯基或こ炔基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的所使用的化合物，其中R2是0Ra。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的所使用的化合物，其中R3是OH、-OC(=0)R11或-OC (=0) OR110
7.根据权利要求1-6中任一项所述的所使用的化合物，其中R8是NR11R12或0R11。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的所使用的化合物，其中R8是NH2。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的所使用的化合物，其中R8是0H。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的所使用的化合物，其中R9是H。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的所使用的化合物，其中R9是NH2。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的所使用的化合物，其中R7是H。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的所使用的化合物或其药学上可接受的盐或酷，其中所述式1-1II的化合物选自由以下组成的组
14.根据权利要求1-13中任一项所述的所使用的化合物，还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的所使用的化合物，还包括施用治疗有效量的选自由以下组成的组的至少ー种其它治疗剂或其组合物皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、^ 2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物；或其混合物。
16.根据权利要求15所述的所使用的化合物，其中所述至少一种其它治疗剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-1GI V{RespiGarn )、med1-557、a-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的所使用的化合物，其中至少ー种治疗剂或其混合物通过吸入来施用。
18.根据权利要求17所述的所使用的化合物，其中至少ー种治疗剂或其混合物通过喷雾来施用。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒引起。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由呼吸道病毒属病毒引起。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由I型或3型人副流感病毒引起。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒引起。
23.根据权利要求1-18或22中任一项所述的所使用的化合物，其中所述副黏病毒科感染由人呼吸道合胞病毒引起。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的所使用的化合物，其中副黏病毒科聚合酶被抑制。
25.式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物为
26.式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物由式IV表示
27.根据权利要求26所述的化合物，其中每个R1、R5和R7是H，且R3是0Ra。
28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中R6是CN、甲基、こ烯基或こ炔基。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的化合物，其中R8是NH2，且R9是H。
30.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物为
31.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求25-30中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
32.根据权利要求31所述的组合物，还包括施用治疗有效量的选自由以下组成的组的至少ー种其它治疗剂或其组合物皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、3 2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物；或其混合物。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述至少一种其它治疗剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-1GIV (RespiCam#). MED1-557, A-60444、MDT-637 或BMS-433771或其混合物。
全文摘要
提供了用于通过施用式(I)的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。
文档编号C07H19/00GK103052631SQ201180035776
公开日2013年4月17日 申请日期2011年7月22日 优先权日2010年7月22日
发明者R·L·麦克曼, J·P·帕里什, A·S·雷, D·A·西奥多 申请人:吉里德科学公司