抗病毒化合物的固体形式的制作方法
【专利摘要】本发明制备了抗-HCV化合物(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮杂-螺环[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(化合物I)的无定形和晶形的固体形式，并且在固态中表征：化合物I，本发明还提供了该化合物的无定形和晶型的制造方法和使用方法。
【专利说明】抗病毒化合物的固体形式
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年6月5日提交的美国临时申请序列号61/655, 934,2013年1 月31日提交的美国临时申请序列号61/759, 295和2013年3月13日提交的美国申请序列 号13/800, 374的优先权，将这些申请的全部内容通过引用并入本文中。
【背景技术】
[0003] 本发明总地涉及抗病毒化合物（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯的晶体固体形式，用于制备该晶体固体形式的方法以 及使用其的治疗方法。
[0004] 丙肝被认为是一种特征在于肝病的慢性肝脏病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物广 泛使用并且已经显示出有效性，但毒性和其他副作用限制了它们的实用性。丙肝病毒（HCV) 的抑制剂对于限制HCV感染的建立和进展以及用于HCV的诊断试验中是有用的。
[0005] 化合物（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，也称 为ledipasvir，在本文中指定为化合物I，已知是有效的抗-HCV剂，如例如W02010/132601 中所述的。化合物I的合成公开于美国专利号8, 088, 368中。然而，任何固体晶型的化合 物I迄今为止是未知的。
【发明内容】
[0006] 本发明通过提供化合物I的晶形、盐和溶剂化物满足了这些和其他需求。本发明 还提供了化合物I的无定形。本发明还提供了包含化合物I的无定形和晶形的药物组合 物。本发明还提供了用于制备该化合物I的无定形和晶型的方法及其在HCV治疗中的使用 方法。
[0007] 因此，一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯双丙酮溶剂化物（化合物I型I)。化合物I型I通 过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：6. 8、12. 5和19.8° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波长下,使用Cu-Ka辐射,在衍射仪上测定的。
[0008] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯单丙酮溶剂化物（化合物I型II)。化合物I型II通 过包括以下峰的x-射线粉末衍射图来表征：12. 2、12. 7和20. 5° 2Θ ±0.2° 2Θ，，如在 1.54Π8 A波长下,使用Cu-Ka辐射,在衍射仪上测定的。
[0009] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3Η-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化合物I型III)。化合物I型III通过包括以下 峰的X-射线粉末衍射图来表征：12. 4、14. 2和21.6° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在1.54178 A波长 下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0010] 再另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯D-酒石酸盐（化合物I D-酒石酸盐）。化合物I D-酒 石酸盐通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：4. 0、10. 3和19. 7° 2 Θ ±0. 2° 2 Θ， 如在1.54178 A波长下,使用Cu-Ka辐射,在衍射仪上测定的。
[0011] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸乙酯溶剂化物（化合物I型IV)，化合物I型IV 通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：15. 1、17. 2和21.5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54丨78 A波长下，使用Cu-K a辐射，在衍射仪上测定的。
[0012] 再另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸乙酯溶剂化物（化合物I型V)，化合物I型V通 过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：14. 4、15. 3和17. 4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。化合物I型V是部分乙酸乙酯溶 剂化物。
[0013] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸异丙酯溶剂化物（化合物I型VI)，化合物I型 VI通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：5.6、13.3和21.Γ 2θ±〇.2° 2Θ，，如 在1.54178 A波长下，使用Cu-K a辐射，在衍射仪上测定的。
[0014] 根据其他实施方案，本发明提供了晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸甲酯溶剂化物（化合物I型VII)，化合物I型VII 通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：11. 〇、13. 8和22. 2° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波长下,使用Cu-K α辐射,在衍射仪上测定的。
[0015] 再另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3Η-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化合物I型VIII)，化合物I型VIII通过包括以下 峰的X-射线粉末衍射图来表征：9. 4、15. 5和17. 5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在1.54178 Λ波长 下，使用Cu-Κα辐射，在衍射仪上测定的。
[0016] 一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧 基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3Η-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲酸乙酯溶剂化物（化合物I型IX)，化合物I型IX 通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：13. 8、19. 2和22. 0° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54Π 8 A波长下,使用Cu-Ka辐射,在衍射仪上测定的。
[0017] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙腈溶剂化物（化合物I型X)，化合物I型X通过包 括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：3. 4、6. 9和10. 3° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在1,54178 A 波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0018] 再进一步的实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四氢呋喃溶剂化物（化合物I型XI)，化合物I型 XI通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：3. 2、6. 3和9.5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波长下,使用Cu-Ka辐射,在衍射仪上测定的。
[0019] 另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲乙酮溶剂化物（化合物I型XII)，化合物I型XII 通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：3. 2、6. 4和20. 6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波长下，使用Cu-K a辐射，在衍射仪上测定的。
[0020] 再另一个实施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四氢呋喃溶剂化物（化合物I型XIII-THF)，化合物I型 XIII-THF通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：3. 2、3. 5和7.0° 2Θ ±0.2° 2Θ， 如在1.54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。化合物I型XIII-THF是部 分THF溶剂化物。
[0021] 可替换的是晶形的（l-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲乙酮溶剂化物（化合物I型）ΧΠΙ-ΜΕΚ，该化合物通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图 来表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±0.2° 2 Θ,如在丨.54丨78 A波长下,使用Cu-Ka辐射,在衍 射仪上测定的。化合物I型ΧΠI-MEK是部分MEK溶剂化物。
[0022] 在另一个实施方案中，本发明提供了晶形的（1-{3-[6-(9,9_二 氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4] 庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环 [2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲基叔-丁醚溶剂化物（化合 物I型XIV)，化合物I型XIV通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：6. 9、10. 3和 22. 4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在1.54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0023] 再另一个实施是晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧 基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化合物I型XV)，化合物I型XV通过包括以下峰的 X-射线粉末衍射图来表征：12. 1、12. 8和20. 8° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在1.54178 A波长下， 使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的。
[0024] 再另一个实施是无定形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，通过约160°C的玻璃化转变温度（Tg)来表征。
[0025] 再另一个实施方案是包含通式I的晶型或无定形和药物学上可接受赋形剂的药 物组合物。
[0026] -个实施方案是包含化合物I型I、化合物I型II、化合物I型III和化合物I D-酒石酸盐中的至少两种的组合物。
[0027] 另外，在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患有丙肝病毒（HCV)的患 者的方法。该方法包括将治疗有效量的通常如上所述的无定形化合物I、化合物I型I-XV 和化合物I D-酒石酸盐中的任一种给药于患者。
[0028] 另一个实施方案，可选结合本文中所述的任何其他实施方案，是化合物I型I-XV 和化合物I D-酒石酸盐中的任一种用于治疗患有HCV的患者的用途。
[0029] 再在其他实施方案，可选结合本文中所述的任何其他实施方案，是化合物I型 I-XV和化合物I D-酒石酸盐中的任一种在制造用于治疗患有HCV的患者的药物中的用途。
[0030] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备化合物I型I的方法。该方法 包括将无定形化合物I接触丙酮的步骤，由此形成化合物I型I。
[0031] 再另一个实施方案是用于制备化合物I型II的方法。该方法包括将化合物I型 I部分去溶剂化的步骤，由此形成化合物I型II。
[0032] 另一个实施方案是用于制备化合物I型III的方法。该方法包括将化合物I型II 加热至约30-120°C，由此形成化合物I型III。
[0033] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备如上所述的化合物I D-酒石酸盐的 方法。该方法包括将D-酒石酸接触溶剂中的溶液化合物I的步骤，由此形成化合物I D-酒 石酸盐。
[0034] 还提供了用于制备化合物I型IV的方法。该方法包括将化合物I型III接触乙 酸乙酯的步骤。
[0035] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备化合物I型V的方法。该方法包括 将化合物I型IV去溶剂化的步骤。化合物I型V是部分乙酸乙酯溶剂化物。
[0036] 另一个实施方案是用于制备化合物I型VI的方法。该方法包括将化合物I型III 接触乙酸异丙酯的步骤。
[0037] 再另一个实施方案是用于制备化合物I型VII的方法。该方法包括将化合物I型 III接触乙酸甲酯的步骤。
[0038] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备化合物I型VIII的方法。该方法包 括将化合物I型VII去溶剂化的步骤。
[0039] -个实施方案是用于制备化合物I型IX的方法。该方法包括将化合物I型III 接触甲酸乙酯的步骤。
[0040] 另一个实施方案是用于制备化合物I型X的方法。该方法包括将化合物I型III 接触乙腈的步骤。
[0041] 再另一个实施方案是用于制备化合物I型XI的方法。该方法包括将化合物I型 III接触四氢呋喃的步骤。
[0042] 另外，本发明提供了用于制备化合物I型XII的方法。该方法包括将化合物I型 III接触甲乙酮的步骤。
[0043] 另一个实施方案是用于制备化合物I型XIII-THF的方法。该方法包括将化合物 I型XI去溶剂化的步骤。化合物I型XIII-THF是部分THF溶剂化物。
[0044] 此外，本发明提供了用于制备化合物I型XIII-MEK的方法。该方法包括将化合物 I型XII去溶剂化的步骤。化合物I型XIII-MEK是部分MEK溶剂化物。
[0045] 在再另一个实施方案中，本发明提供了用于制备化合物I型XIV的方法。该方法 包括将化合物I型VIII接触甲基叔-丁醚的步骤。
[0046] 此外，本发明提供了用于制备化合物I型XV的方法。该方法包括将化合物I型X 去溶剂化的步骤。
[0047] 在再另一个实施方案中，本发明提供了如实施例10中所列的用于制备无定形化 合物I的方法。
[0048] 附图简述
[0049] 图1是分别是无定形化合物I(下曲线）和化合物I型I(上曲线）的XRro模式。
[0050] 图2是化合物I型I的X-射线粉末衍射模式。
[0051] 图3是化合物I型I的差示扫描量热法（DSC)曲线。
[0052] 图4是化合物I型II的X-射线粉末衍射模式。
[0053] 图5是化合物I型II的差示扫描量热法（DSC)曲线。
[0054] 图6比较了无定形化合物I (垂直纹）、化合物I型II (水平纹）和化合物I的部 分无定形盐酸盐（对角纹）在0. 9M Lux-hrs下的光暴露过程中的光降解行为。最左边的条 组表示化合物I的这三种型的HPLC% AN的整体下降。中间的条组表示从化合物I的每个 型形成的主要光降解杂质的形成。最右边的条组相似地表示了在相对停留时间（RRT) 1.67 下在HPLC上洗提的次要光降解杂质的形成。
[0055] 图7是化合物I型III的X-射线粉末衍射模式。
[0056] 图8是化合物I型III的组合差示扫描量热法图（DSC ;下曲线）和热解重量分析 (TGA;上曲线）。
[0057] 图9是化合物I D-酒石酸盐的X-射线粉末衍射模式。
[0058] 图10是化合物I D-酒石酸盐的组合差示扫描量热法图（DSC ;上曲线）和热解重 量分析（TGA;下曲线）。
[0059] 图11是比较了无定形化合物I ( ?)、化合物I型II ( ·)、化合物I型III ( ) 和化合物ID-酒石酸盐（▲)之间的溶解速率的图表。
[0060] 图12是比较了无定形化合物I ()、无定形化合物I和0. 1% (WZV)HPMC的混合 物（□)、化合物ID-酒石酸盐（·）以及含有0· 1 % (w/w)HPMC的化合物I D-酒石酸盐 (〇）的含水样品（pH6)之间的溶解速率的图表。化合物1( )和化合物I D-酒石酸盐 (籲）的图在所示的纵坐标上基本上是重叠的。
[0061] 图13比较了无定形化合物I (垂直纹）、化合物I型III (水平纹）、化合物I型 II (对角纹）和化合物I D-酒石酸盐（棋盘格）在I. 2M Lux-hrs下的光暴露过程中的光 降解行为。最左边的条组表示化合物I的这四种型的HPLC% AN的整体下降。中间的条组 表示从化合物I的每个型形成的主要光降解杂质的形成。最右边的条组相似地表示了在相 对停留时间（RRT) 1. 67下在HPLC上洗提的次要光降解杂质的形成。
[0062] 图14是化合物I型IV的X-射线粉末衍射模式。
[0063] 图15是化合物I型IV的差示扫描量热法（DSC)曲线。
[0064] 图16是化合物I型V的X-射线粉末衍射模式。
[0065] 图17是化合物I型VI的X-射线粉末衍射模式。
[0066] 图18是化合物I型VI的差示扫描量热法（DSC)曲线。
[0067] 图19是化合物I型VII的X-射线粉末衍射模式。
[0068] 图20是化合物I型VIII的X-射线粉末衍射模式。
[0069] 图21是化合物I型VIII的差示扫描量热法（DSC)曲线。
[0070] 图22是化合物I型IX的X-射线粉末衍射模式。
[0071] 图23是化合物I型IX的差示扫描量热法（DSC)曲线。
[0072] 图24是化合物I型X的X-射线粉末衍射模式。
[0073] 图25是化合物I型XI的X-射线粉末衍射模式。
[0074] 图26是化合物I型XII的X-射线粉末衍射模式。
[0075] 图27是化合物I型XIII-THF的X-射线粉末衍射模式。
[0076] 图28是化合物I型XIII-THF的差示扫描量热法（DSC)曲线。
[0077] 图29是化合物I型XIII-MEK的X-射线粉末衍射模式。
[0078] 图30是化合物I型XIII-MEK的差示扫描量热法（DSC)曲线。
[0079] 图31是化合物I型XIV的X-射线粉末衍射模式。
[0080] 图32是化合物I型XV的X-射线粉末衍射模式。
[0081] 图33是化合物I型XV的差示扫描量热法（DSC)曲线。
[0082] 图34是无定形化合物I (上曲线）和化合物I D-酒石酸盐（下曲线）各自的 13C-固态NMR(ssNMR)谱之间的比较。
[0083] 图35是无定形化合物I的调制差示扫描量热法（mDSC)曲线。
[0084] 图36是无定形的化合物I的傅立叶-转换拉曼光谱（FT-Raman)。
【具体实施方式】
[0085] 化合物（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲基 (化合物I)是选择性的且有效的HCV NS5A抑制剂。
[0086]
【权利要求】
1. 晶形的（l-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯二丙 酮溶剂化物（化合物I型I)，所述化合物I型I通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表 征：6. 8、12. 5和19. 8° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在1.54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射 仪上测定的。
2. 根据权利要求1所述的化合物I型I，其中所述衍射图进一步包括在10. 2、11. 1和 23. 8° 2 Θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
3. 根据权利要求1所述的化合物I型I，其中所述衍射图基本上如图2中所示。
4. 根据权利要求1所述的化合物I型I，通过包括约124°C处的次吸热峰和约162°C处 的主吸热峰的差示扫描量热法曲线来表征。
5. 根据权利要求4所述的化合物I型I，其中所述差示扫描量热法曲线基本上如图3 中所示。
6. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯单丙 酮溶剂化物（化合物I型Π )，所述化合物I型II通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来 表征：12.2、12.7和2〇.5°20±〇.2°20，如在丨. 54丨78爲波长下，使用(：11-1^辐射，在衍 射仪上测定的。
7. 根据权利要求6所述的化合物I型II，其中所述衍射图进一步包括在7. 5、11. 4和 20. 0° 2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
8. 根据权利要求6所述的化合物I型II，其中所述衍射图基本上如图4中所示。
9. 根据权利要求6所述的化合物I型II，通过包括约130°C处的吸热峰的差示扫描量 热法曲线来表征。
10. 根据权利要求9所述的化合物I型II，其中所述差示扫描量热法曲线基本上如图 5中所示。
11. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化 合物I型III)，所述化合物I型III通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：12. 4、 14. 2和21. 6° 2 Θ ±0. 2° 2 Θ，如在丨,54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定 的。
12. 根据权利要求11所述的化合物I型III，其中所述衍射图进一步包括在8. 3、15. 0 和 20. 4。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
13. 根据权利要求11所述的化合物I型III，其中所述衍射图基本上如图7中所示。
14. 根据权利要求11所述的化合物I型III，通过包括约176°C处的吸热峰的差示扫描 量热法曲线来表征。
15. 根据权利要求14所述的化合物I型III，其中所述差示扫描量热法曲线基本上如 图8中所示。
16. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯D-酒 石酸盐（化合物I D-酒石酸盐），所述化合物ID-酒石酸盐通过包括以下峰的X-射线粉 末衍射图来表征：4. 0、10. 3和19. 7° 2 Θ ±0.2° 2 Θ,如在丨.54178 A波长下,使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的。
17. 根据权利要求16所述的化合物I D-酒石酸盐，其中所述衍射图进一步包括在9. 1、 12. 7 和 24.0° 2 Θ ±0.2。2 Θ 的峰。
18. 根据权利要求16所述的化合物I D-酒石酸盐，其中所述衍射图基本上如图9中所 /Jn 〇
19. 根据权利要求16所述的化合物I D-酒石酸盐，通过包括约221°C处的吸热峰的差 示扫描量热法曲线来表征。
20. 根据权利要求19所述的化合物I D-酒石酸盐，其中所述差示扫描量热法曲线基本 上如图10中所示。
21. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 乙酯（化合物I型IV)，所述化合物I型IV通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征： 15. 1、17. 2和21.5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨.54m A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪 上测定的。
22. 根据权利要求21所述的化合物I型IV，其中所述衍射图进一步包括在5. 6、13. 5 和 25. 8。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
23. 根据权利要求22所述的化合物I型IV，其中所述衍射图基本上如图14中所示。
24. 根据权利要求21所述的化合物I型IV，通过包括约167°C处的吸热峰的差示扫描 量热法曲线来表征。
25. 根据权利要求24所述的化合物I型IV，其中所述差示扫描量热法曲线基本上如图 15中所示。
26. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 乙酯溶剂化物（化合物I型V)，所述化合物I型V通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来 表征：14. 4、15. 3和17. 4° 2 θ ±0. 2° 2 Θ ,如在1.54178 A波长下,使用Cu-Ka辐射,在衍 射仪上测定的。
27. 根据权利要求26所述的化合物I型V，其中所述衍射图进一步包括在8. 6、11. 8和 18. 9° 2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
28. 根据权利要求27所述的化合物I型V，其中所述衍射图基本上如图16中所示。
29. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 异丙酯溶剂化物（化合物I型VI)，所述化合物I型VI通过包括以下峰的X-射线粉末衍射 图来表征：5. 6、13. 3和21. Γ 2θ±〇. 2° 2Θ，如在1.54Π 8Α波长下，使用Cu-Ka辐射， 在衍射仪上测定的。
30. 根据权利要求29所述的化合物I型VI，其中所述衍射图进一步包括在13. 8、14. 8 和 16. 9° 2 Θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
31. 根据权利要求30所述的化合物I型VI，其中所述衍射图基本上如图17中所示。
32. 根据权利要求29所述的化合物I型VI，通过包括约168°C处的吸热峰的差示扫描 量热法曲线来表征。
33. 根据权利要求32所述的化合物I型VI，其中所述衍射图基本上如图18中所示。
34. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 甲酯溶剂化物（化合物I型VII)，所述化合物I型VII通过包括以下峰的X-射线粉末衍射 图来表征：11. 〇、13. 8和22. 2° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在1,54178 A波长下,使用Cu-Ka辐射， 在衍射仪上测定的。
35. 根据权利要求34所述的化合物I型VII，其中所述衍射图进一步包括在17. 0、19. 0 和 19. 4。2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
36. 根据权利要求35所述的化合物I型VII，其中所述衍射图基本上如图19中所示。
37. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化 合物I型VIII)，所述化合物I型VIII通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：9. 4、 15. 5和17. 5° 2 Θ ±0. 2° 2 Θ，如在丨.54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定 的。
38. 根据权利要求37所述的化合物I型VIII，其中所述衍射图进一步包括在14.6、 12. 2 和 18. 8° 2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
39. 根据权利要求38所述的化合物I型VIII，其中所述衍射图基本上如图20中所示。
40. 根据权利要求37所述的化合物I型VIII，通过包括约171°C处的吸热峰的差示扫 描量热法（DSC)曲线来表征。
41. 根据权利要求40所述的化合物I型VIII，其中所述差示扫描量热法曲线基本上如 图21中所示。
42. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲酸 乙酯溶剂化物（化合物I型IX)，所述化合物I型IX通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图 来表征：13. 8、19. 2和22. 0° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨.54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在 衍射仪上测定的。
43. 根据权利要求42所述的化合物I型IX，其中所述衍射图进一步包括在8. 2、11. O 和 17. 1。2 Θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
44. 根据权利要求43所述的化合物I型IX，其中所述衍射图基本上如图22中所示。
45. 根据权利要求42所述的化合物I型IX，通过包括约177°C处的吸热峰的差示扫描 量热法曲线来表征。
46. 根据权利要求45所述的化合物I型IX，其中所述差示扫描量热法曲线基本上如图 23中所示。
47. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙腈 溶剂化物（化合物I型X)，所述化合物I型X通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表 征：3. 4、6. 9和10. 3° 2 Θ ±0. 2° 2 Θ，如在1.54178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪 上测定的。
48. 根据权利要求47所述的化合物I型X，其中所述衍射图进一步包括在11. 2、20. 0 和 22. 4。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
49. 根据权利要求48所述的化合物I型X，其中所述衍射图基本上如图24中所示。
50. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四氢 呋喃溶剂化物（化合物I型XI)，所述化合物I型XI通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图 来表征：3. 2,6. 3,和9.5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ ,如在丨.54178 A波长下,使用Cu-Ka辐射,在衍 射仪上测定的。
51. 根据权利要求50所述的化合物I型XI，其中所述衍射图进一步包括在19. 1、20. 6 和 22. 5。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
52. 根据权利要求51所述的化合物I型XI，其中所述衍射图基本上如图25中所示。
53. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲乙 酮溶剂化物（化合物I型ΧΠ )，所述化合物I型XII通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图 来表征：3. 2、6. 4和20.6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨.54丨78 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍 射仪上测定的。
54. 根据权利要求53所述的化合物I型XII，其中所述衍射图进一步包括在9. 6、18. 1 和 22. 5。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
55. 根据权利要求54所述的化合物I型XII，其中所述衍射图基本上如图26中所示。
56. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四氢呋 喃溶剂化物（化合物I型ΧΠI-THF)，所述化合物I型XIII-THF通过包括以下峰的X-射线 粉末衍射图来表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在L5417g A波长下，使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的。
57. 根据权利要求56所述的化合物I型XIII-THF，其中所述衍射图进一步包括在8. 6、 12. 1 和 19. 8° 2 Θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
58. 根据权利要求57所述的化合物I型XIII-THF，其中所述衍射图基本上如图27中 所示。
59. 根据权利要求56所述的化合物I型XIII-THF，通过包括约155°C处和173°C处的 吸热峰的差示扫描量热法曲线来表征。
60. 根据权利要求59所述的化合物I型XIII-THF，其中所述差示扫描量热法曲线基本 上如图28中所示。
61. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲乙 酮溶剂化物（化合物I型ΧΠI-MEK)，所述化合物I型XIII-MEK通过包括以下峰的X-射线 粉末衍射图来表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在Ι.54Π8 A波长下，使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的。
62. 根据权利要求61所述的化合物I型XIII-MEK，其中所述衍射图进一步包括在8. 6、 12. 1 和 19. 8° 2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
63. 根据权利要求62所述的化合物I型XIII-MEK，其中所述衍射图基本上如图29中 所示。
64. 根据权利要求61的化合物I型XIII-MEK，通过包括约155°C处和173°C处的吸热 峰的差示扫描量热法曲线来表征。
65. 根据权利要求64的化合物I型XIII-MEK，其中所述差示扫描量热法曲线基本上如 图30中所示。
66. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲基 叔-丁醚溶剂化物（化合物I型XIV)，所述化合物I型XIV通过包括以下峰的X-射线粉 末衍射图来表征：6. 9、10. 3和22.4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ ,如在1.54178 A波长下,使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的。
67. 根据权利要求66所述的化合物I型XIV，其中所述衍射图进一步包括在3. 4、11. 2 和 20. 1。2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
68. 根据权利要求67所述的化合物I型XIV，其中所述衍射图基本上如图31中所示。
69. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化 合物I型XV)，所述化合物I型XV通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表征：12. 1、12. 8 和20.8° 2Θ ±0. 2° 2Θ ,如在〖.54178 A波长下,使用Cu-Ka辐射,在衍射仪上测定的。
70. 根据权利要求69所述的化合物I型XV，其中所述衍射图进一步包括在9. 1、10. 9 和 21. 3。2 Θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
71. 根据权利要求70所述的化合物I型XV，其中所述衍射图基本上如图32中所示。
72. 根据权利要求69所述的化合物I型XV，通过包括约180°C处的吸热峰的差示扫描 量热法曲线来表征。
73. 根据权利要求72所述的化合物I型XV，其中所述差示扫描量热法曲线基本上如图 33中所示。
74. 无定形（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，通过 包括约160°C的玻璃化转变温度的调制差示扫描量热法曲线来表征。
75. 根据权利要求74所述的无定形化合物I，其中所述调制差示扫描量热法曲线基本 上如图35中所示。
76. 根据权利要求74所述的无定形化合物I，通过基本上如图34中的上曲线所示的 13C-固态NMR谱来表征。
77. 根据权利要求74所述的无定形化合物I，通过包括939CHT1处和1552CHT1处的峰的 傅立叶-转换拉曼谱来表征。
78. 根据权利要求77所述的无定形化合物I，其中所述傅立叶-转换拉曼谱基本上如 图36中所示。
79. -种药物组合物，所述药物组合物包含选自由如权利要求1所述的化合物I型I、 如权利要求6所述的化合物I型II、如权利要求11所述的化合物I型III、如权利要求16 所述的化合物I D-酒石酸盐、如权利要求21所述的化合物I型IV、如权利要求26所述的 化合物I型V、如权利要求29所述的化合物I型VI、如权利要求34所述的化合物I型VII、 如权利要求37所述的化合物I型VIII、如权利要求42所述的化合物I型IX、如权利要求 47所述的化合物I型X、如权利要求50所述的化合物I型XI、如权利要求53所述的化合 物I型XII、如权利要求56所述的化合物I型XII-THF、如权利要求61所述的化合物I型 XIII-MEK、如权利要求66所述的化合物I型XIV和如权利要求69所述的化合物I型XV组 成的组中的化合物，和药物学上可接受的赋形剂。
80. -种药物组合物，所述药物组合物包含通过包括约160°C的玻璃转化温度的 差不扫描量热法（DSC)曲线来表征的无定形（1- {3- [6- (9, 9-二氟-7- {2- [5- (2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，和药物学上可接受的赋形剂。
81. -种用于治疗患有HCV的患者的方法，该方法包括将治疗有效量的如权利要求1所 述的化合物I型I、如权利要求6所述的化合物I型II、如权利要求11所述的化合物I型 III、如权利要求16所述的化合物I D-酒石酸盐、如权利要求21所述的化合物I型IV、如 权利要求26所述的化合物I型V、如权利要求29所述的化合物I型VI、如权利要求34所 述的化合物I型VII、如权利要求37所述的化合物I型VIII、如权利要求42所述的化合物 I型IX、如权利要求47所述的化合物I型X、如权利要求50所述的化合物I型XI、如权利 要求53所述的化合物I型XII、如权利要求56所述的化合物I型XII-THF、如权利要求61 所述的化合物I型ΧΠI-MEK、如权利要求66所述的化合物I型XIV、如权利要求69所述的 化合物I型XV或如权利要求74所述的无定形化合物I给药于患者。
82. 根据权利要求81所述的方法，包括进一步将至少一种抗-HCV剂给药于患者。
83. 根据权利要求82所述的方法，其中所述抗-HCV剂是选自由病毒唑、
组成的组的 化合物。
84. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 二丙酮溶剂化物（化合物I型I)的方法，所述化合物I型I通过包括以下峰的X-射线粉 末衍射图来表征：6. 8、12. 5和19.8° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在!,54178 A波长下，使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： (1) 将无定形（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁 酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯二丙 酮溶剂化物接触丙酮， 由此形成化合物I型I。
85. 根据权利要求84所述的方法，所述方法进一步包括步骤： (2) 分离化合物I型I。
86. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯单丙 酮溶剂化物（化合物I型II)的方法，所述化合物I型II通过包括以下峰的X-射线粉末 衍射图来表征：12.2、12.7和20.5° 2θ±〇.2° 2Θ，如在IJ4178A波长下，使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： ⑴将晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁 酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3Η-咪唑-4-基}-9Η-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯二丙酮 溶剂化物（化合物I型I)部分去溶剂化，所述化合物I型I通过包括以下峰的X-射线粉 末衍射图来表征：6. 8、12. 5和19.8° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在ung A波长下,使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的， 由此形成化合物I型II。
87. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 (化合物I型III)的方法，所述化合物I型III通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表 征：12. 4、14. 2和21.6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨J4178 A波长下，使用Cu-Ka辐射，在衍射 仪上测定的，所述方法包括步骤： ⑴将晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁 酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯单丙 酮溶剂化物（化合物I型II)加热至约30-120°C，所述化合物I型II通过包括以下峰的 X-射线粉末衍射图来表征=12. 2、12. 7和20. 5° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在U4178 A波长下,使 用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的， 由此形成化合物I型III。
88. -种用于制备晶形的（1-{3-[6_(9, 9-二氟_7-{2-[5-(2_甲氧基撰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 D-酒石酸盐（化合物ID-酒石酸盐）的方法，所述化合物ID-酒石酸盐通过包括以下峰的 X-射线粉末衍射图来表征：4. 0、10. 3和19. 7° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在丨.54178 A波长下,使 用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： (1) 将D-酒石酸接触溶剂中的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸， 由此形成化合物I D-酒石酸盐。
89. 根据权利要求88所述的方法，进一步包括步骤： (2) 分离化合物I D-酒石酸盐。
90. 根据权利要求88所述的方法，其中所述溶剂选自由醇、醚、乙酸烷基酯，及其组合 组成的组。
91. 根据权利要求90所述的方法，其中所述溶剂选自由异丙醇、乙酸乙酯、乙醇、四氢 呋喃、甲醇，及其组合组成的组。
92. 根据权利要求91所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
93. 根据权利要求91所述的方法，其中所述溶剂是乙醇。
94. 一种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 乙酸乙酯溶剂化物（化合物I型IV)的方法，所述化合物I型IV通过包括以下峰的X-射 线粉末衍射图来表征：15. 1、17. 2和21.5° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在1,54178 A波长下，使用 Cu-K α辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求11所述的化合物I型III接触乙酸乙酯。
95. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 乙酯溶剂化物（化合物I型V)的方法，所述化合物I型V通过包括以下峰的X-射线粉末 衍射图来表征：14. 4、15. 3和17.4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨.54Π8 A波长下，使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求21所述的化合物I型IV去溶剂化。
96. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 异丙酯溶剂化物（化合物I型VI)的方法，所述化合物I型VI通过包括以下峰的X-射线粉 末衍射图来表征：5. 6、13. 3和21. Γ 2Θ ±〇.2° 2Θ ,如在1.54178 A波长下,使用Cu-K a 辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求11所述的化合物I型III接触乙酸异丙酯。
97. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙 酸甲酯溶剂化物（化合物I型VII)的方法，所述化合物I型VII通过包括以下峰的X-射 线粉末衍射图来表征：11. 〇、13. 8和22. 2° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在1,54178 A波长下，使用 Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求11所述的化合物I型III接触乙酸甲酯。
98. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲酸甲酯溶剂化物（化合物I型VIII)的方法，所述化合物I型VIII通过包括以下峰的 X-射线粉末衍射图来表征=9. 4、15. 5和17. 5° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在1,54178 A波长下，使 用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求34所述的化合物I型VII去溶剂化。
99. 一种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲酸乙酯溶剂化物（化合物I型IX)的方法，所述化合物I型IX通过包括以下峰的X-射 线粉末衍射图来表征=13. 8、19. 2和22.0° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在L5417S A波长下，使用 Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求11所述的化合物I型III接触甲酸乙酯。
100. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 乙腈溶剂化物（化合物I型X)的方法，所述化合物I型X通过包括以下峰的X-射线粉末 衍射图来表征：3. 4、6. 9和10. 3° 2 Θ ±0.2° 2 Θ,如在1.54178 A波长下,使用Cu-Ka辐 射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求11所述的化合物I型ΠΙ接触乙腈。
101. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四 氢呋喃溶剂化物（化合物I型XI)的方法，所述化合物I型XI通过包括以下峰的X-射线 粉末衍射图来表征：3. 2、6. 3和9.5° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在04178 A波长下,使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求11所述的化合物I型III接触四氢呋喃。
102. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲乙 酮溶剂化物（化合物I型XII)的方法，所述化合物I型XII通过包括以下峰的X-射线粉 末衍射图来表征：3. 2、6. 4和20.6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在L54178 A波长下，使用Cu-Ka 辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求11所述的化合物I型III接触甲乙酮。
103. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 四氢呋喃溶剂化物（化合物I型ΧΠΙ-THF)的方法，所述化合物I型XIII-THF通过包括以 下峰的X-射线粉末衍射图来表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在L5417S A波长 下，使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求50所述的化合物I型XI去溶剂化。
104. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲乙酮溶剂化物（化合物I型XIII-MEK)的方法，所述化合物I型XIII-MEK通过包括以下 峰的X-射线粉末衍射图来表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在L54178A波长下， 使用Cu-Ka辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求53所述的化合物I型XII去溶剂化。
105. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲基叔-丁醚溶剂化物（化合物I型XIV)的方法，所述化合物I型XIV通过包括以下峰的 x-射线粉末衍射图来表征：6. 9、10. 3和22. 4° 2 θ ±0.2° 2 Θ，如在1.54178 A波长下，使 用Cu-Κα辐射，在衍射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求37的化合物I型VIII接触甲基叔-丁醚。
106. -种用于制备晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺环[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 (化合物I型XV)的方法，所述化合物I型XV通过包括以下峰的X-射线粉末衍射图来表 征：12. 1、12. 8 和 20. 8° 2 Θ ±0.2° 2 Θ,如在 1.54178 A 波长下，使用 Cu-Ka 辐射,在衍 射仪上测定的，所述方法包括步骤： 将根据权利要求47所述的化合物I型X去溶剂化。
【文档编号】C07D471/08GK104379584SQ201380032193
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年6月4日 优先权日:2012年6月5日
【发明者】罗伯特·威廉·斯科特, 王芳, 施兵, 埃里克·莫格里安 申请人:吉利德法莫赛特有限责任公司