一种头孢西丁钠化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢西丁钠晶体化合物及其制备方法。所述头孢西丁钠晶体化合物的结构式如式（I）所示：本发明的头孢西丁钠晶体化合物的纯度高，不易吸湿，稳定性好，生物利用度高，临床应用安全可靠。
【专利说明】一种头孢西丁钠化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢西丁钠晶体化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢西丁(cefoxitin)，化学名为(6R，7S_3_氨基甲酰基氧甲基_7_甲氧基_8_氧代-7-2 [(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，由美国Merk公司研制，1994年上市头孢西丁由链霉菌产生的甲氧头孢菌素C经半合成制得的一类新型抗生素。头孢西丁通过与一个或多个青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌分裂活跃的细胞的细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。头孢西丁钠对革兰阴性菌中流感嗜血杆菌、克雷白杆菌、大肠埃希杆菌、摩氏摩根菌、紫茉莉变形菌、雷氏普罗威登斯菌和淋球菌的敏感菌株均有较强的抗菌作用。
[0003]为了进一步提高头孢西丁钠的稳定性，针对头孢西丁钠已经公开了很多专利和文献:
[0004]文献“头孢西丁钠稳定性改进”(魏青杰，河北化工，2011)公开了一种头孢西丁钠的合成和结晶方法，从而使头孢西丁钠的色级得到改善。
[0005]文献“头孢西丁钠结晶工艺改进”(魏青杰，广州化工，2011)通过对成盐剂和有机溶媒的筛选，对头孢西丁钠的结晶工艺进行优化，得到了晶型好、质量高、成本低的头孢西丁钠产品，收率大于95%。经过改进的新工艺采用三水醋酸钠成盐剂，丙酮、甲醇作溶剂，所作头孢西丁钠在质量和稳定性、晶型以及产品粒度等各方面较原工艺均有明显优势，操作简单，成本低廉，更适合工业化生产。
[0006]专利ZL200910162868.0公开了一种头孢西丁钠的制备方法包括以下步骤:以去乙酰7-ACA为原料，引入噻吩乙酰基，得去乙酰噻吩酸I ;在3位上引入氨甲酰甲氧基，得中间体^R，7S)-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代_5_硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸II ;中间体II与甲醇锂反应，在7位上引入甲氧基，得头孢西丁酸III ;将钠盐的乙醇溶液加入溶有头孢西丁酸的有机溶剂中，经抽滤、干燥得头孢西丁钠IV。该方法得到的头孢西丁钠的纯度仍不很理想。
[0007]专利申请201110258682.2,201210514291.7,201310268592.0 分别公开了三种头
孢西丁钠结晶化合物，并分别公开了晶体化合物的X射线粉末衍射图谱，虽声称提高了头孢西丁钠晶体的稳定性，但并未对其制备的头孢西丁钠晶体的吸湿性进行检测。
[0008]本发明对头孢西丁钠进行大量的研究后，制得了一种新的头孢西丁钠化合物，该晶体具有良好的稳定性，其吸湿性强的缺点得到改善，临床应用方便可靠。
【发明内容】
[0009]本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢西丁钠晶体化合物；
[0010]本发明的第二发明目的在于提出了该头孢西丁钠晶体化合物的制备方法。
[0011]为了实现本发明的目的，采用的技术方案为:[0012]一种头孢西丁钠化合物，所述头孢西丁钠晶体化合物的结构式如式(I)所示:
【权利要求】
1.一种头孢西丁钠晶体化合物，其特征在于，所述头孢西丁钠晶体化合物的结构式如式(I)所示:
2.根据权利要求1所述的头孢西丁钠晶体化合物，其特征在于，所述头孢西丁钠化合物的晶体主粒度为该晶体的主粒径为750~1150 μ m,分布宽度为575~1450 μ m ;优选主粒径为950~1050 μ m,分布宽度为675~1225 μ m。
3.—种如权利要求1所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)配制60~80°C的头孢西丁钠粗品饱和水溶液； (2)配制丙酮、乙醚和乙腈的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为头孢西丁钠粗品饱和水溶液的3~6倍； (3)将有机溶剂冷却至O~5°C，在频率为20~25KHz、输出功率为40~80W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入头孢西丁钠粗品饱和水溶液，加完后继续搅拌并降温，降温至O~5°C后停止搅拌，静置养晶2~6小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥2~8小时，得到头孢西丁钠晶体化合物。
4.根据权利要求3所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，混合有机溶剂中丙酮、乙醚和乙腈的体积比为2~4:1~2:1，优选2~3:1~2:1。
5.根据权利要求3所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，向有机溶剂中加入头孢西丁钠粗品饱和水溶液的搅拌速度为240~480转/分钟；头孢西丁钠粗品饱和水溶液加完后的搅拌速度为120~240转/分钟。
6.根据权利要求3所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，头孢西丁钠粗品饱和无水乙醇溶液的加入速度为:v=M/10~M/5，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度V的单位为升/小时。
7.根据权利要求3所述的头孢西丁钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，头孢西丁纳粗品饱和水溶液加完后的降温速度为I~6 C/小时。
【文档编号】C07D501/12GK103804397SQ201410071491
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月28日 优先权日:2013年11月26日
【发明者】李琦, 杨磊 申请人:悦康药业集团有限公司